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腹膜纤维化的防治  腹膜的正常结构（一） 腹膜是薄而光滑的浆膜，由脏层腹膜和壁层腹膜构成，总面积约为2.2平方米。 腹膜主要由间皮细胞和间皮下结缔组织构成。 腹膜间皮细胞是一层连续排列的单层扁平细胞，其表面覆盖许多微绒毛，这些微绒毛大大增加了腹膜的表面积。 腹膜的正常结构（二） 间皮下结缔组织由基膜、间质、血管、淋巴管组成。 基膜位于间皮细胞下，其上的小孔对于液体的吸收有重要作用。 间质是腹膜的主要支撑结构，其主要成分为粘多糖，其中有少量的巨噬细胞和成纤维细胞，它们在腹膜炎和腹膜纤维化的发生发展中起着重要作用。 腹膜的正常结构（三） 血管：脏、壁层腹膜有丰富的毛细血管，其上的超小孔与水的转运密切相关；毛细血管和毛细血管后微静脉是进行溶质交换的主要场所。 淋巴管：腹膜有丰富的淋巴管，尤其在横隔下部位，对腹腔液体、大小分子溶质的清除有非常重要的作用。 一、腹膜纤维化综合症的概念 长期腹透患者腹膜组织广泛纤维样变可分为二种类型： 1. 单纯性：发病率高，病理特点为腹膜间皮细胞层变平，瓦片状结构消失，腹膜间皮细胞微绒毛脱落，腹膜间皮细胞更新加快，腹膜间皮细胞层下组织则出现细胞侵润现象和毛细血管基底膜改变 一、腹膜纤维化综合症的概念 2. 包裹性： 死亡率高，腹膜间皮细胞进行性变性脱落，腹膜间皮细胞层下组织明显纤维增厚，甚至发生肠袢包裹毛细血管荒废或钙化。 腹膜纤维化综合症的发生发展机制 （1） AGEs生成、沉积 ? 细胞、炎症因子活化； （2） TGF? ?介导ECM 生成增加； （3）血管新生 ? 促使周围结缔组织增多。 腹膜纤维化综合症的发生发展机制 （一）、促发因素 1、尿毒症本身所致的生化改变； 2、腹膜暴露于的非生理性腹透液； 3、腹膜炎。 尿毒症本身所致的生化改变 正常产生之AGEs与巨噬细胞特异性受体结合形成可溶性产物从肾脏排出。ESRD病人排泄受阻，体内蓄积。 由于ESRD病人AGEs及其前体RCOs蓄积，与腹膜接触加速葡萄糖分解，形成3-DG（AGEs前体），继而形成AGEs。 形成恶性循环。 尿毒症本身所致的生化改变；  尿毒症本身加之腹透液刺激导致腹膜碳基化应激，进一步使AGEs 形成并在腹膜沉积。同时尿毒症患者血清和组织中VEGF、FGF2、nNOS、eNOS增高，促使腹膜间皮细胞层下组织和血管周围组织的纤维化，从而导致腹膜结构的改变。 腹膜暴露于的非生理性腹透液 HPMC + 高浓度葡萄糖 ? AGEs （含CML，为AGEs 特异性受体RAGE） AGEs + RAGE ? VCAM-1、ICAM-1、TNF? ? 腹膜暴露于的非生理性腹透液； 在高浓度葡萄糖刺激下： 1.腹膜间皮细胞产生TGF? ?，使 ECM生成?，堆积； 2.PKC活化——VEGF、bFGF、 MCP-1 以及TGF? ? 。 导致腹膜纤维化 腹膜炎 1. 炎症、感染：渗出、粘连——腹膜有效面积减少 2. 炎性介质?： TNFα、IL-6、TH1 、INFγ 3. 成纤维母细胞?：固有纤维细胞增殖，腹膜间皮细胞 转分化； 4. 炎症细胞聚集：巨嗜细胞、中性白细胞； 5. 病原生物本身的刺激作用。 上述因素共同促进腹膜纤维化发生发展。? TNF-与腹膜纤维化（一） 1- TNF刺激下，人腹膜间皮细胞形态由多角形向长梭形的成纤维细胞转化；细胞角蛋白8和18的表达转为阴性，失去了原细胞表面抗原的表达特征；成纤维细胞特异性蛋白-1在蛋白和分子水平转为阳性表达，获得了成纤维细胞表面抗原表达特征。 TNF与腹膜纤维化（二） 2- TNF：人腹膜间皮细胞E-cadherin表达显著减少及与此相关的整合素相连激酶mRNA表达上调，细胞连接破坏，引发细胞骨架重构和细胞形态变化；细胞增殖受到抑制；金属蛋白酶-9 mRNA水平和活性显著增加；IV型胶原和纤维连接素mRNA表达下调； TNF与腹膜纤维化（三） 3 – TNF：人腹膜间皮细胞I型胶原分泌增加，有利于腹膜ECM的重构， 同时观察到转化因子1可单独或协同肿瘤坏死因子或白介素1促进金属蛋白酶9和I型胶原的分泌。 综上所述，TNF促进了腹膜间皮细胞表型向成纤维细胞表型的转化，促进了腹膜ECM的重构和纤维化形成，转化因子1和白介素1对后者有协同作用。 腹膜纤维化综合症的发病机制