异丙酚抑制兴奋性氨基酸神经毒性研究进展_医学论文.docVIP

异丙酚抑制兴奋性氨基酸神经毒性研究进展_医学论文 异丙酚抑制兴奋性氨基酸神经毒性研究进展_医学论文 【关键词】 异丙酚 兴奋性氨基酸 兴奋毒性 脑保护作用 兴奋性氨基酸对中枢神经系统具有毒性作用，已经成为人们的共识。异丙酚是一种新型静脉麻醉药，近年应用越来越广泛。在临床研究中发现异丙酚对中枢神经系统的缺血再灌注损伤具有保护作用，并且其保护作用与抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性有关。 1 兴奋性氨基酸 1．1 概述 兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）迄今没有一个明确的定义，从广义角度来讲，包括内源性和外源性两种。谷氨酸(Glu)和天门冬氨酸(Asp)是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中最重要的两种内源性EAAs，尤其是Glu，它在脑内含量最高，也是脑组织中含量最高的氨基酸，是Asp含量的3～4倍；外源性EAAs来自味精的主要成分谷氨酸钠(MSG)，它经机体代谢成为Glu，参与中枢神经系统某些重要的生理、生化以及病理过程。 1．2 EAAs的生理作用和机制 谷氨酸在中枢神经系统中含量最丰富，且分布广泛。在脑区以皮层、尾壳核、苍白球、小脑等含量高。大脑皮层的所有主要传出系统均使用谷氨酸。谷氨酸在脊髓上的分布有较大差别，背根的谷氨酸多于腹根，背部灰质多于腹部灰质。谷氨酸在脑内的合成有两个途径：①谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解成谷氨酸；②α酮戊二酸在α酮戊二酸转变酶及维生素B6的作用下生成谷氨酸，合成的谷氨酸又经谷氨酰胺合成酶的作用降解成谷氨酰胺，再参与谷氨酸的合成。因此谷氨酸是脑内一种中间代谢物。 免疫组织化学研究发现谷氨酸在脑内有特异分布，主要以神经递质或调质功能为主，对维持神经系统间的突触传递、调节神经功能有着十分重要的生理作用。谷氨酸通常以囊泡形式贮存于突触末端，当突触前神经元去极化时依赖于Ca2＋调节经突触前膜释放入突触间隙，作用于其相应受体而发挥其功能，参与神经元信号传递、影响神经营养和神经元可塑性。正常情况下，谷氨酸经突触前膜释放后，通过神经元和胶质细胞的再摄取，在突触间隙内维持稳定的含量在微摩尔水平［1］。但过度释放时启动一系列细胞内生化反应引起细胞死亡。Glu在脑内除作为兴奋性神经递质发挥效应外，还参与三羧酸循环等多种代谢过程。 除此之外，现己证实兴奋性氨基酸和其N甲基天冬氨酸（NMDA）受体在记忆作用中参与海马区突触长时程增强（long term potentiation，LTP）的诱导，EAA在脑外伤后记忆障碍发病机制上起重要作用。例如，让鼠学习在水箱里寻找一个隐蔽的平台，学成后向鼠脑室内注射NMDA拮抗药，会损害鼠学习寻找新平台的能力，但不影响其寻找以前学会了的平台，这种损害在活体上有海马LTP的分裂。说明NMDA受体与获得新信息有关，与回忆和表达以前信息无关［2］。 1．3 兴奋性毒性效应及其机制 正常情况下的EAAs神经递质在病理条件下产生神经毒性而导致神经元死亡的现象，称为兴奋毒性作用。近年来，人们通过大量实验研究认识到EAA及其受体在缺血、外伤中起重要作用。脑和脊髓中任何引起细胞外兴奋性氨基酸浓度异常增高的病理变化均会产生兴奋毒性。 1．3. 1 EAA兴奋毒性的主要证据：①人们观察到实验动物颅脑外伤后，脑内兴奋性氨基酸浓度明显升高。Faden等采用脑微量透析技术发现实验性中度液压脑损伤动物损伤区脑组织谷氨酸、天门冬胺酸含量分别升高282%和273%，而重型损伤中则高达940%和1 849%［3］，其他一些学者的研究也得出相似结论［4］。②大量的离体和活体研究结果［4～6］提示谷氨酸过度增加所致的神经毒性可致脑损害。③体外实验证明在培养液中加入谷氨酸100 μmol/L持续5 min，可使培养的皮层神经元大量死亡［7］。④近来有报道称，在可控皮质损伤模型，用微透析方法检测细胞间隙的Asp和Glu浓度，显示EAA浓度与脑水肿程度之间存在正相关［8］。 1．3．2 EAA的兴奋性毒性效应假说：一方面是由于伤后EAA的大量增加致神经元持续去极化，干扰细胞的调节机制，引起细胞外高浓度Na+和水内流，导致渗透性损伤［9］。有研究结果［10］显示大鼠脊髓损伤（SCI）后脊髓组织出现明显水肿，同一时程的Na+变化与水含量变化情况相符，呈显著正相关，提示SCI后Na+升高是引起组织水肿的主要因素。而伤后EAA含量变化特点与Na+及H2O含量变化特点相似，相关分析呈显著正相关，提示了鼠SCI后EAA与Na+及H2O含量变化有密切关系。SCI后蛛网膜下腔注射EAA受体激动剂NMDA可加剧Na+、H2O含量增加，亦表明EAA导致的组织水分增加、细胞肿胀是通过促进Na+内流引起的。另一方面是由于SCI后的脊髓组织中EAA大量释放，过度激活NMDA受体，使受体依赖性C