急性胰腺炎发病过程中肿瘤坏死因子作用的研究进展_医学论文.docVIP

急性胰腺炎发病过程中肿瘤坏死因子作用的研究进展_医学论文 急性胰腺炎发病过程中肿瘤坏死因子作用的研究进展_医学论文 关键词：急性胰腺炎多器官功能衰竭肿瘤坏死因子(TNF-α) 　　关于急性胰腺炎及其发生多器官功能衰竭的机制目前仍在研究中，其中有关炎症前细胞因子(包括IL-1、IL-6、TNF-α)尤其是TNF-α的研究，取得了较大进展，并已有人将TNF-α拮抗剂应用到急性胰腺炎及多器官功能衰竭的治疗探索中。 　　1　肿瘤坏死因子(TNF-α)与急性胰腺炎及多器官功能衰竭的关系 　　临床研究已证实急性胰腺炎患者血清中炎症前细胞因子(IL-1，IL-6，TNF)水平升高，并与疾病的严重程度及最终的死亡率呈正相关，一些动物实验也证实血清中炎症前细胞因子浓度与急性胰腺炎的严重程度有关，并且其中TNF-α起关键作用。Ogawa［1］观察到胰腺炎患者血清中TNF-α水平与胰腺炎患者的预后及死亡率有关。ChristopherB［2］将无菌小鼠以胆管内注射人造胆汁制成急性胰腺炎模型，对照组只注射无菌盐水。结果发现无菌小鼠(213±90pg/ml)，普通小鼠(181±26.8pg/ml)的血清TNF-α水平都比对照组(24.6±8.0pg/ml)明显增高，而在血中未检测到细菌内毒素，表明TNF-α在胰腺炎的发病过程中单独起作用。DolanS［3］以Wistar大鼠胆管内注射牛磺胆酸盐制成胰腺炎模型，并分别于2、3、12小时取标本检测TNF-α，证实实验组TNF-α水平都较对照组明显增高(P＜0.05)，在该实验中也未检测到内毒素。NormanJG［4］在动物实验中研究急性胰腺炎及其并发的多器官功能衰竭，证实TNF-α、TNF-αmRNA在胰腺实质内产生，并且其水平与胰腺炎的严重程度呈正相关，并且首先出现在胰腺，相隔一段时间后才在肺、肝、脾等发生功能衰竭的远隔脏器产生。 　　近来一些研究证实在动物实验中一些胰腺外或其他器官(如肺脏)的炎症及组织破坏的发展往往需要某些细胞因子受体的激活，表明这些细胞因子可能参与了胰腺炎多器官功能衰竭的发生发展。 　　动物在注入TNF-α后能复制出类似内毒素休克时出现的高热、心动过速、低血压和基础代谢率增高等症状。Eubanks［5］在动物实验中直接注射TNF-α可引起低血压，代谢性酸中毒和血液浓缩，甚至数分钟内致实验动物死亡。Wilson［6］将重组TNF-α注入大鼠体内几分钟后发现动物出现呼吸频率加快，换气过度，乳酸堆积，酸中毒，继而血压下降。 　　当TNF-α被拮抗后，胰腺及肺等胰腺外脏器的炎症与损伤被控制，低血压被阻止，生存率提高。Grewal［7］以抗TNF-α多克隆抗体对胰腺炎大鼠进行预处理。结果发现比对照组在血淀粉酶、血钙离子、血细胞比容、血糖等各个指标上都有明显改善(P＜0.001)，从另一个方面证实了TNF-α在急性胰腺炎的发生发展中起重要作用。 　　2　肿瘤坏死因子(TNF-α)及其在急性胰腺炎多器官功能衰竭中的作用 　　2.1　TNF-α(又名恶液质素)　分子量17KD，主要由活化的巨噬细胞产生，TNF是一种重要的调节机体免疫功能和代谢过程的多功能细胞因子，除了对肿瘤细胞具有抑制生长和细胞毒作用外，还可影响其他细胞的生长分化。 　　2.2　对血管通透性的影响　肿瘤坏死因子(TNF-α)被认为既可直接诱导血管内皮细胞的通透性增加，也可间接通过白细胞发挥作用［8］。①TNF-α可促进炎症区白细胞的积聚和激活，激活的白细胞在TNF-α作用下可释放几种增强毛细血管通透性的细胞介质，这些介质包括血小板活化因子(PAF)、白三烯B4(LTB4)、一氧化氮(NO)、血栓素A2(TXA2)、前列腺素(PG)和氧自由基等；②TNF-α可刺激磷脂酸A2的分化，也可直接激活磷脂酶A2；③TNF-α对血管内皮的粘附分子如ELAM-1和ICAM-1有向上调节作用，粘附分子向上调节可促进白细胞的粘附和收缩，造成毛细血管渗漏和组织损害。 　　2.3　对血糖的影响　TNF-α对血糖的影响可能有以下几种机制：①TNF-α是胰岛素受体β链和胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化的潜在抑制子，对肝脏及周围组织和胰岛素的耐受性有调节作用［9］；②TNF-α能促进胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素的产生。这几种激素在培养细胞模型和整个机体中均可诱发对胰岛素的抵抗。另外，TNF-α可增高儿茶酚胺水平，而儿茶酚胺可促进细胞内CAMP的产生，CAMP可激活蛋白激酶A，而蛋白激酶A具有抑制胰岛素受体活性的作用；③TNF-α对胰腺胰岛细胞直接产生细胞毒作用。 　　2.4　高淀粉酶血症的产生　实验中已证实TNF-α可促进某些介质如蛋白水解酶、磷酸酶、氧自由基等的产生，而这些介质破坏胰腺细胞，促进淀粉酶的释放；当TNF-α被阻断后，这些介质的产