新型重组人肿瘤坏死因子在小鼠体内的药代动力学_医学论文.docVIP

新型重组人肿瘤坏死因子在小鼠体内的药代动力学_医学论文 新型重组人肿瘤坏死因子在小鼠体内的药代动力学_医学论文 作者：赵宁　张英起　王增禄　高连用　顾以保　李全胜　蔡永明　曾勇　陈拯民　刘昌孝 【关键词】 肿瘤坏死因子α 关键词: 肿瘤坏死因子α药代动力学放射测量术小鼠 摘 要:目的 研究新型重组人肿瘤坏死因子（nrhTNFα）在小鼠体内的药代动力学. 方法 采用125 I标记的nrhTNFα同位素法，观察im和iv后的体内过程. 结果 按10，20和40μg#12539kg-1 3个剂量给小鼠im nrhTNFα后在1～2h达到峰浓度，总放射性在体内消除较快，t1/2 为4.7～6.5h，所得结果均证明Cmax 和AUC与剂量呈显著相关（r=0.95），与iv给药（10μg#12539kg-1 ）的血药浓度进行绝对生物利用度试验，其im给药生物利用度为0.803.nrhTNFα在体内的分布以肾含量最高，脑浓度最低，但都低于同时间的血药浓度.按10μg#12539kg-1 im给药后，用RA法测定尿和粪24h放射性总量，尿中放射性回收率为86.8%，粪中回收率为9.5%，总排泄量达给药剂量的96.3%. 结论 nrhTNFα在小鼠的体内代动力学符合二室模型. 　　Keywords:tumor necrosis factorpharmacokineticsradiom-etrymice Abstract:AIM To study the pharmacokinetics of new re-combinant human tumor necrosis factor alpha（nrhTNFα）in mice.METHODS 125 I isotope labelled nrhTNFαmethods were used.RESULTS nrhTNFαcan rapidly enter into blood circulation after the mice are given nrhTNFαim in10μg#12539kg-1 ，20μg#12539kg-1 and40μg#12539kg-1 in then it reached the peak concentration in1～2h，t 1/2 was4.7～6.5h.The re-sults from the three doses demonstrate that Cmax and AUC are related to doses significantly.The absolute bioavailability of nrhTNFαgiven imwas0.803，compared with blood concen-trations obtained by iv in10μg#12539kg-1 .The levels of nrhTNFαin blood ranked first，kidney second，and brain last.After the mice are injected im in10μg#12539kg-1 ，86.8%radioactivity is recovered from urine，9.5%from feces，total discharge amount is up to96.3%of the amount given.CON┐CLUSION The pharmacokinetic of nrhTNFαin mice could be applied to two compartment model. 　　0 引言 　　TNF已经得以广泛研究和应用［1-9］ .用基因工程技术生产的重组人TNF-α显示出与天然TNF相同的体内外抗肿瘤活性［10］ .但因其毒性太大［11］ ，未被FDA批准上市，因此各国都在研制TNF衍生物，以降低毒副反应.本中心研制了一种新型重组人肿瘤坏死因子（nrhTNFα）.我们在药效学研究的基础上，参考nrhTNFα在小鼠药代动力学的研究文献［12-15］，采用125 I标记nrhTNFα的放射性同位素法（RA）进行了nrhTNFα的小鼠药代动力学研究. 　　1 材料和方法 　　1.1 材料 nrhTNFα为本中心制备，经HPLC-GFC分析，纯度为97.5%.FT-630型γ计数仪购自北京核仪器厂.昆明种小鼠，雌雄兼用，体质量18～22g，由天津药物研究院动物室生产并提供.125 I-nrhTNFα的制备采用Iodogen法进行nrhTNFα的125 I标记.使用sephacyl S-200凝胶色谱柱分离纯化125 I-nrhTNFα，测定放射浓度