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治疗性工程抗体的研究进展_医学论文 治疗性工程抗体的研究进展_医学论文 【摘要】 单克隆抗体从问世到应用于临床，经历了一段曲折的发展历程，其中基因工程抗体是一个重要的里程碑，并伴随着一系列重大的技术革新。利用抗体工程技术可研制出性能和特点各不相同的高效治疗性抗体，如增强效应功能的全长抗体、传递细胞毒作用的免疫毒素、抗体与细胞因子连接的融合蛋白，以及锚定多种受体的双特异抗体等。本综述介绍了近年来治疗性抗体工程的进展。 　　【关键词】 工程抗体；治疗性抗体；双特异抗体；效应功能 　　Progress and application of new-style engineering antibody used for therapeutic 　　【Abstract】 When monoclonal antibody comes into being，it has been an uneven way in its widely clinical applications. But the engineered antibody sets an important milestone with a series of technology renovations .A diversity of engineered antibody forms have been created to improve their efficacy, including enhancing the effector functions of full-length antibodies, delivering toxins to kill cells or cytokines in order to stimulate the immune system, and bispecific antibodies to target multiple receptors and so on. The review almost focuses on this new progress of engineering antibody used for treatment. 　　【Key words】 engineering antibodytherapeutic antibodybispecific antibodyeffector function 自从1975年Khler和Milstein 应用杂交瘤细胞产生单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb)以来，有关mAb的研究及应用获得了长足的进展。由于治疗性mAb具备特异性强、能够携带其它分子等特点，在临床前和临床研究中获得了其它药物无法达到的疗效，引起了人们极大的关注。　　为了适合临床应用，对mAb必须进行适当的改造或修饰，以降低或去除人体对mAb的免疫反应，增强mAb的功能。在降低免疫原性方面，mAb经历了鼠源单抗、鼠/人嵌合单抗、人源化单抗、人源单抗等几个阶段，鼠源性蛋白的成分逐步减少，最终下降为零。mAb免疫原性下降延长了在体内的半衰期，使长期治疗成为可能。对mAb改造的另一个方向是让其携带某种特定的分子，如同位素、细菌毒素、炎性细胞因子、趋化因子或药物前体分子等，起到靶向杀伤肿瘤细胞的作用。此外，对mAb分子结构进行改造，增加与抗原的结合能力和抗体效应功能，也是新型治疗性抗体研究的重要方向［1,2］。　　1 双特异抗体 (Bispecific antibody，BsAb)　　BsAb是指具有两种抗原结合特性的抗体，可同时结合两个不同的抗原或抗原决定簇。与mAb相比，BsAb具有以下优点：(1)较低浓度即可杀伤或溶解肿瘤细胞；(2)对低表达或不表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞有杀伤或抑制作用；(3)激活结合的细胞毒性T淋巴细胞 (cytotoxic T lymphocyte，CTL)，发挥多种生物学效应，协助杀伤肿瘤细胞。 早期研制 BsAb 的方法是采用细胞工程，即将两株各自分泌不同特异性单克隆抗体的杂交瘤细胞再融合得到四源杂交瘤 (quadroma)，或将一株杂交瘤细胞与免疫的脾细胞融合得到三源杂交瘤，这两种杂交瘤被称为二次杂交瘤(hybrid-hybridoma)。多倍杂交瘤细胞的稳定性差，BsAb的产量少且活性低，费时费力，临床应用时存在人抗鼠抗体免疫反应 (HAMA)，因此不适用于临床。20世纪90年代起，基因工程和蛋白质工程在抗体生产和改造中得到了成功应用，由此产生了抗体工程。应用抗体工程生产BsAb，具有分子量小、方法稳定、可大量生产、成本显著降低和操作简便等优点。　　1996年，Ridgway 等人［3］ 首次将“knobs into holes”技术应用到BsAb