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瘦素与慢性肝病相关性研究进展_医学论文 瘦素与慢性肝病相关性研究进展_医学论文 作者：孙树红 于华 朱文茹 王斌 【关键词】 瘦素肝炎,病毒性,人脂肪肝肝硬化综述 　　［关键词］ 瘦素肝炎，病毒性，人脂肪肝肝硬化综述 　　瘦素（Leptin）是血浆中主要由白色脂肪细胞分泌的一种蛋白质产物，由肥胖基因（ob gene）编码。Leptin和多种疾病密切相关。近年来国内外许多学者针对Leptin与人类疾病的相关性进行了大量的研究，如肥胖症、糖尿病、肾病、心血管疾病、肿瘤、感染性疾病等。1998年，POTTER等［1］研究发现，在活化的肝星状细胞（HSC）中，Leptin的表达增加，因此人们开始关注Leptin与人类各种肝脏疾病之间的关系，但所得结果不一致。本文就Leptin在各类慢性肝病中的表达及其作用综述如下。 　　1 Leptin与肝炎 　　FAGGIONI等［2］将ob/ob小鼠制成T细胞介导的肝炎动物模型后发现，在刀豆素A（ConA）、铜绿假单胞菌外毒素（PEA）诱导下，ob/ob小鼠产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-18（IL-18）的能力低下，肝损害比非肥胖组轻，当外源性给予Leptin时，则肝损害加重。表明Leptin作为炎症递质之一，主要介导T细胞免疫导致肝脏炎症反应。 临床上病毒性肝炎分为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型，其中部分乙型、丙型和丁型肝炎病人可演变成慢性，并可发展为肝硬化和原发性肝细胞癌。由于丁型肝炎发病率很低，因此有关Leptin与丁型肝炎的研究尚未见报道。而丙型和乙型肝炎与Leptin的关系国内外研究结果并不一致。WID-JAJA等［3］研究显示，丙型肝炎病人血清Leptin水平显著高于对照组。然而也有一些学者研究显示，慢性丙型肝炎病人的血清Leptin水平较正常人低，且随着肝功能损害的加重而趋于升高［4，5］。还有学者研究显示，慢性乙型、丙型肝炎病人血清Leptin水平与对照组比较无显著差异，认为Leptin与慢性肝炎的发病无关［6，7］。 　　2 Leptin与脂肪肝 　　目前认为，肥胖并发的脂肪肝主要发病机制是胰岛素抵抗及高胰岛素血症。Leptin在肝脏外通过对胰岛作用调节胰岛素的分泌，正常情况下，脂肪堆积引起Leptin分泌增多，Leptin通过胰岛β细胞超极化，抑制胰岛素分泌，减少脂肪合成与储存在病理状态下，胰岛对Leptin的敏感性下降，β细胞除极，促进胰岛素分泌，脂肪-胰岛素轴反馈机制被破坏，导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗［8］。在肝脏中Leptin 除与胰岛素协同作用外，还特异地削弱胰岛素对葡萄糖转运及脂肪分解的作用，影响胰岛素信号系统中胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性，抑制胰岛素受体底物1（IRS1）的蛋白磷酸化，改变胰岛素信号传导，促进胰岛素抵抗产生［9］。综上所述，Leptin主要通过胰岛素抵抗和高胰岛素血症的产生，使外周脂肪分解，血中游离脂肪酸增加，促进脂肪酸在肝内蓄积，引起脂肪肝。 在人类乙醇性脂肪肝和非乙醇性脂肪肝病人体内，血清Leptin水平均明显升高，Leptin水平与体质量指数（BMI）、血清胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）水平相关，而且Leptin的有效生物学效应明显下降，胰岛素水平也明显升高，存在着胰岛素抵抗。Leptin抵抗可能参与了肝脏脂肪变性的形成［10，11］。PETERSEN等［12］发现，具有严重胰岛素抵抗和脂质代谢异常的脂肪肝病人应用Leptin治疗后，肝脏胰岛素敏感性增加，肝脏内的TG含量减少约85%，可逆转胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。 　　3Leptin与肝纤维化 　　目前认为在肝纤维化中，HSC起主导作用。当体外实验发现活化的HSC 中Leptin表达增加后［1］，IKEJIMA等［13］试图以Leptin受体（ob-R）缺乏Zucker大鼠建立硫代乙酰胺（TAA）肝纤维化模型，同时设立正常大鼠对照组，以组织学方法观察肝纤维化程度，酶保护分析法观察肝组织α1 前胶原和转化生长因子β1 （TGF-β1 ）mRNA的表达。结果显示，与正常大鼠比较，Zucker大鼠肝纤维化程度极其轻微，α1 前胶原的表达明显抑制，亦未发现TAA引起肝组织TGF-β1mRNA表达的增高。 IKEJIMA等［14］给雄性C57B1/6小鼠腹腔注射四氯化碳（0.1 mL/kg）或同时腹腔注射重组鼠的Leptin（1 mg/kg），72 h后，Leptin加强了四氯化碳诱导的小鼠肝小叶坏死炎症反应及随后的纤维化改变，肝脏Ⅰ型前胶原稳态mR-NA和热休克蛋白HSP47稳态mRNA表达增加，肝脏α-平滑肌肌动蛋白水平也明显增加。给小鼠同时注射四氯化碳和Leptin，24 h后肝脏TGF-β1mRNA表达增加4倍。另外，给C57B1/6