药物(杂质)质控方法的研究.pptVIP

化学药物杂质质控方法的研究 一、杂质的定义与分类 二、杂质研究的基本思路与方法 三、杂质分析方法验证 四、杂质限度的制定原则 一、杂质的定义 ICH：（人用药品注册技术要求国际协调会） 药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分 中国药典： 　附录（杂质分析指导原则） 任何影响药品纯度的物质。 　凡例 对于规定中的各种杂质检查项，系指在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。 杂质的分类 按其理化性质： 分为无机杂质、有机杂质及残留溶剂 按照其来源： 分为工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等 按照其毒性: 分为毒性杂质和普通杂质等 1、无机杂质 主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。 2、有机杂质（有关物质） 包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的 或不挥发性的。 3、残留溶剂 是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考《有机溶剂残留量研究的技术指导原则》。 二、杂质研究的思路与方法 基本方法 有机杂质：HPLC、TLC、GC、CE、LC-MS 无机杂质：ICP-MS（电感耦合等离子体质谱，阳离子）、离子色谱（阴离子）、炽灼残渣法（不挥发性）。 残留溶剂：HS-GC，GC-MS 有机杂质的研究思路 原料中杂质来源的分析预测： 1、分析起始原料中可能存在的杂质 2、分析合成过程中副反应引入的杂质 3、分析合成过程中产生的降解产物 有机杂质的研究思路 制剂中杂质来源的分析预测： 1、原料药引入的杂质 2、降解产物（制剂杂质研究的重点） 3、制剂制备过程产生的杂质 4、贮藏期间的降解产物 5、原料药与辅料相互作用产生的杂质 6、复方制剂各组分相互作用产生的杂质 有机杂质的定量方法-HPLC法 峰面积归一法----简便、快捷、重现，有一定的局限性 不加校正因子的主成分自身对照法----解决杂质量与主成分量不在同一线性范围内 加校正因子的主成分自身对照法----解决杂质与主成分响应值不一致（仅适用于已知杂质的控制） 杂质对照法（外标法）----定位、定量准确 三、分析方法的验证 《药品质量标准分析方法验证指导原则》 杂质检测方法的验证项目：（可分为限度试验和定量试验两种情况） 1、定量试验 准确度、精密度、专属性、定量限、线 性、范围、耐用性（强调专属性、准确度和定量限） 2、限度试验 专属性、检测限、耐用性（侧重专属性和检测限） 专属性 系指在其它成分可能共存的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的特性 杂质可得---最难分离物质的分离试验、粗品中间体分离试验、辅料与杂质及主成分的分离试验 杂质不可得---强制降解试验（酸、碱、氧化、高温、光照）、与另一成熟方法对比峰纯度（如二极管阵列、质谱） 方法不够专属时，应通过多个方法予以补充。 灵敏度 系指试样中能被检测（或定量）的最低量 通常用检测限及定量限表征 可通过直观评价、信噪比、基于响应值的标准差和工作曲线的斜率等方法获得 准确度 系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度 一般以回收率试验来进行验证。 杂质的定量试验可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。 四、杂质限度的制定原则 在制订质量标准中杂质的限度时： 首先应从安全性方面进行考虑，尤其对于有药理活性或毒性的杂质； 其次应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动； 再次还要考虑药品本身的稳定性。 除降解产物和毒性杂质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂过程中含量没有增加的杂质，制剂中一般不再控制。 （一）有机杂质的限度确定 对有机杂质的限度规定应包括：每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。 共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制。但当共存物质为毒性杂质时，该物质就不再认为是共存物质。 单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制。 对于创新药物 在研究过程中，已通过药理毒理研究及临床研究以证实安全性的药品，其本身所包含的杂质如果在研究中并未明显反映出与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了附件1、附件2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已通过了安全性的验证。 如某杂质也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但仍需制订合理的限度。 对于创新药物，杂质限度的最终确定需根据临床研究结果进行综合权衡。 对于仿制已有国家标准的药品，可以根据已有的标准制订相应的杂质限度 改变给药途径的