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β-arrestin 的生物学作用1 汪庆童 1, 2, 3，魏伟 1, 2, 3 1 安徽医科大学临床药理研究所，合肥（230032 ） 2 抗炎免疫药理学安徽省重点实验室，合肥（230032 ） 3 安徽省中药研究与开发重点实验室，合肥（230032 ） E-mail: hfwqt727@163.com 摘 要：β-arrestin1 和2 是一类介导受体脱敏的重要可溶性蛋白质，对绝大部分与受体偶联 G 蛋白介导的信号转导具有重要调节作用，在G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs ）脱敏、内化、复敏、细胞增殖反应和基因转录中具有重要地位。对β-arrestin 介导 的复杂信号通路的研究将揭示其调节功能对人类健康的影响，有助于开发新一代影响 GPCRs 的药物。 关键词：β-arrestin ，G 蛋白偶联受体，信号转导，受体脱敏 G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs ）是目前所知的最大的细胞表面受 体家族，它们将细胞外的各种信号传递到细胞内[1] 。GPCRs 被激动剂活化后，其连接的 G 蛋白 α亚基和 β、γ亚基解离，活化的 G 蛋白亚基调节腺苷酸环化酶、磷脂酶和离子通道等， 从而放大和传递细胞内信号。β-arrestin 是 GPCRs 信号通路的重要负调节因子，与 G 蛋白偶 联受体激酶（G-protein-coupled receptor kinases, GRK ）联合作用，可以使GPCRs 对激动剂 的敏感性下降，发生受体的脱敏反应，调节受体内吞、信号转导及细胞凋亡等[2] 。本综述将 概述 β-arrestin 生物学作用的最新研究进展，探讨 GPCRs 的调节机制。 1. β-arrestins 的发现过程 β-arrestins是在提纯β-肾上腺素能受体激酶(β-adrenergic receptor kinase, βARK) 的过程中 发现的。随着Benovic等对牛脑中βARK 的逐步纯化，其减弱β 肾上腺素能受体(β-adrenergic 2 2 receptor, β2AR)介导的Gαs活化的能力也逐步降低，当将视黄醛蛋白质重新加入纯化的βARK 中时，βARK对受体的脱敏能力又大大的恢复了。这种视黄醛蛋白质最初被称为S-抗原或48K 蛋白质，后来正式改名为arrestin[3] 。随后，两个非可视性β-arrestin亚型被克隆出来，命名为 β-arrestin1(arrestin2)和β-arrestin2 (arrestin3)，它们之间有78% 的氨基酸序列是相同的，都广 泛的分布于各个组织中，对GPCRs 的特异性比视紫红质强[4,5] 。接着，第四个成员，锥体arrestin 被克隆出来[6] 。 2. β-arrestin对GPCRs的调节作用 2.1 β-arrestin与受体的相互作用 在绝大部分的GPCRs 中都发现了受体脱敏的现象。首先被激动剂激活的GPCRs与GRK 结合发生磷酸化，促使β-arrestins从非活化的晶体结构转变为对受体高亲和结构，与磷酸化 了的活化GPCRs结合，形成三聚体，阻止受体与G蛋白之间的继续作用。活化的β-arrestins 分子释放出C末端，通过与胞吞蛋白（如：网格蛋白（clathrin ）、衔接蛋白2 （adapter protein2, [7] 。用绿色荧光蛋白（green fluorescent protein, GFP ）-β-arrestin AP2 ）等）结合，导致受体内吞 融合蛋白可以形象的描述原本均匀分布在胞浆内β-arrestin被募集到位于细胞膜活化的受体 1本课题得到家自然科学基金（No ），高等学校博士学科点专项科研基金（No ：20060366003 ）， 安徽医科大学校科研基金（No ：200