雌激素及其代谢产物与肺动脉高压的相关性研究.pdfVIP

中国循环杂志 2015 年 2 月 第 30 卷 第 2 期（总第 200 期）Chinese Circulation Journal，February，2015，Vol. 30 No.2（Serial No.200） 199 综述 雌激素及其代谢产物与肺动脉高压的相关性研究 * 郑泉、邓华君综述， 袁雅冬审校 摘要 肺动脉高压作为很多疾病发展到一定阶段的病理生理表现，多见于女性。尽管临床研究证明雌激素对肺动 脉高压的易感性有一定影响，但动物实验提示雌激素在肺动脉高压中具有保护作用，而雌激素也被证明在体外能 诱导肺血管舒张。本文将就雌激素及其代谢产物与肺动脉高压的关系作一综述。 关键词 肺动脉高压；雌激素；动物研究；临床研究 肺动脉高压（PAH）不仅是一种疾病，更常见的是很多疾 些研究结果证明了在体内存在 2ME-2ME1 的相互转换，并且 病进展到一定阶段的病理生理表现 [1] 。随着对 PAH 病因及发 17β-HSD 途径在 PAH 过程中起着重要作用。 病机制认识的不断深入，发现 PAH 女性的发病率高于男性 [2] ， 其他学者的研究发现，无论大鼠、小鼠或是猪，当暴露 尤其好发于年青女性。关于雌激素在心血管疾病的血管内平 于慢性低氧环境时，雌性动物所患 PAH 严重程度较雄性动物 衡中所产生的影响尚未完全清楚，即便是在较早开始研究的 低；具有完整卵巢结构的雌性大鼠与卵巢切除后的大鼠相比， 冠状动脉系统，人们对于雌激素的作用仍有疑惑 [3] 。对于雌 PAH 严重程度亦较低；应用 E2 治疗后可以降低卵巢切除后 激素在 PAH 的作用更知之甚少，下面就雌激素及其代谢产物 大鼠 PAH 严重程度 [8] ，给予 E2 预处理还可缓解 PAH 的进 与肺动脉高压的关系作一综述。 展，预防肺血管重建和右心室肥大，并且可以改善围产期羔 1 雌激素及其代谢产物的生物学特性 羊 PAH 的肺血流动力学及血管重建 [9] 。 体内产生的天然雌激素有三种：17β- 雌二醇（E2）、雌 为了探索 E2 对缺氧性肺动脉高压（HPH）的保护机制， 酮、雌三醇，以 E2 活性最强； E2 可与雌酮相互转化，后 最近有学者利用雌激素受体拮抗剂和雌激素代谢转换酶抑制 者经 17β- 羟基类固醇脱氢酶 -1（17β-HSD-1）作用转化 剂（COMT）分别干预低压低氧大鼠 PAH 模型。实验的结果 为 E2。E2 在 CYP1A1/CYP1B1 作 用 下 2- 羟 基 化 形 成 代 谢 显示缺氧组肺血管中雌激素受体（ER）β 的表达上调，而 产物 2- 羟基雌二醇（2HE），之后在儿茶酚氧位甲基转移 ERα 变化不明显；在非选择性 ER 抑制剂和选择性 ERα 抑 酶（COMT）作用下迅速转化为没有雌激素活性的 2- 甲氧基 制剂干预组中，E2 对 PAH 的心肺血流动力学的有利影响被 雌二醇（2ME），为 E2 的主要非雌激素性代谢产物，与雌激 减弱了；雌激素代谢转换酶抑制剂虽然干扰了 E2 的代谢，但 素受体亲和力极低 [4] 。2ME 在 17β- 羟基类固醇脱氢酶 -2 并没阻止 E2 改善 PAH 的效果。由此可以看出 E2 对 HPH 的 （17β-HSD-2）的作用下代谢为没有抗增殖活性的 2- 甲氧基 保护机制，可能是由 ER 介导的直接抗血管细胞增殖机制 [10] 。 雌酮（2ME1）。在心血管细胞，如内皮细胞、血管平滑肌细胞 除了慢性低氧 PAH 模型外，雌性大鼠以及卵巢切除后大鼠经 （VSMCs）、心成纤维细胞和心肌细胞也存在这些关键酶，提 MCT 处理后，选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬和植物雌激 示 E2 的原位合成可能在心血管系统起着重要作用。在心血 素均能减轻 PAH 程度。在另一项 MCT 肺动脉高压大鼠模型 管细胞包括内皮细胞和 VSMCs， CYP450 对 E2 的 2- 羟基化 的实验中，E2 也被证明能改善心脏和肺的结构和功能进而逆 过程起着重要作用，促进 2HE 转化为 2ME[5]