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尼莫地平固体分散体的制造工艺分析 　　【摘要】考察水溶性联合载体在增加难溶性药物的溶出速率上是否优于单一载体,并制备速释型固体分散体。联合载体制备的固体分散体的溶出速率比单一载体的固体分散体快。 　　【关键词】尼莫地平固体分散体制备 　　通常受溶出速率限制的药物,根据Whitney-Noyes方程,溶出速率随分散度的增加而增大[1]。尼莫地平能选择性作用于脑血管而广泛应用于缺血性脑血管疾病的治疗,目前又发现其具有许多临床新用途。但该药为水难溶性药物,溶解度小和较强的肝首过作用,致使口服生物利用度低,故增加该药的体外溶出速率,提高其生物利用度具有十分重要的意义,近两年有关尼莫地平固体分散体的研究未见报道。本研究分别以PEG6000(简写为PEG)、泊洛沙姆Poloxamer188(简写为Po)为载体及二者不同比例联合作载体制备尼莫地平固体分散体,观察联合载体中不同载体比的固体分散体间、单一载体与联合载体的固体分散体间、固体分散体与相应物理混合物及原料药的体外溶出速率,并配合X射线衍射技术进行物相分析,进行速释制剂的制备。 　　一、材料与方法 　　1.仪器与试药XD-3A型X射线粉末衍射仪(日本岛津);ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);UV-754紫外可见分光光度计(上海分析仪器厂);尼莫地平(天津中央制药厂);PEG6000(上海浦东高南化工厂);Poloxamer188(上海医药工业研究院);所有试剂均为分析纯。 2.样品的制备 　　1.X射线粉末衍射结果尼莫地平在6.5°、12.3°、12.8°、14.2°、15.4°、17.2°、19.5°、20.3°、23.9°、24.8°、26.3°有特征衍射峰。PEG和Po均在19.2°、23.3°、26.2°、26.8°有特征衍射峰。Po∶PEG(1∶39)-尼莫地平物理混合物除显示PEG和Po特征峰外,尚显示尼莫地平6.5°、12.3°、12.8°、17.2°、19.5°、20.3°、24.8°、26.3°的衍射峰,但峰强度较尼莫地平原料药小许多。1∶1、1∶7、1∶15、1∶39(Po∶PEG)与尼莫地平(4∶1)固体分散体除显示PEG和Po的特征峰外,尚显示尼莫地平12.3°、12.8°、17.2°、20.3°、24.8°、26.3°的衍射峰。但尼莫地平在固体分散体的中衍射峰强度较其在物理混合物中低。 2.体外溶出试验结果在对数正态分布概率纸上作图,并求得t50。结果显示尼莫地平原料药t50大于1000min,尼莫地平固体分散体的体外溶出度明显快于其物理混合物,t50分别为19.90min和1000min,差异有显著性(P0.01)。载体与尼莫地平比固定的情况下,随着联合载体中Po量的增加,体外溶出基本上是逐渐增加的,联合载体固体分散体的体外溶出均较单一载体PEG固体分散体快(P0.01),但只较部分单一载体Po固体分散体快。 3.统计分析结果分别提取各处方的t50进行方差分析及F检验,F值为43398.86,P0.001。方差分析结果表明,实验带来的溶出误差明显小于各处方之间的差异,从而进行两两间多重比较。两两多重比较结果表明,除处方2和3,处方4和5,处方4和8,处方5和8间差异无显著性外,其它处方间t50差异均有显著性(P0.01)。处方5(Po∶PEG=1∶15)的尼莫地平固体分散体的t50为4.45min,且所用Po相对较少,故选定此处方制备尼莫地平的速释型固体分散体。 　　尼莫地平熔点高(125℃),用熔融法制备固体分散体,先将低熔点的水溶性载体加热至熔融,再加入尼莫地平,使尼莫地平受热时间缩短,减少药物降解。该法简单快捷,且经济,固化后的样品易于粉碎。由衍射结果可知PEG、Po均为结晶性物质,且结晶类型相似。由于物理混合物是药物与辅料的简单混合,而固体分散体中尼莫地平一部分呈分子状态分散,另一部分呈微晶状态分散,故药物在混合物中的衍射峰强度较固体分散体高。通过比较研究,确定尼莫地平固体分散体、物理混合物的溶出速率与药物原粉间差异均有显著性。尼莫地平固体分散体及其物理混合物的体外释药速率较原料药均有明显增加,但二者增溶机理不同。物理混合物加快药物溶出,是由于水溶性载体增加了药物的湿润性之故;而固体分散体加快药物溶出,则是因为尼莫地平在载体中部分呈分子状态分散,另一部分呈微晶分散,所以药物有良好的分散度,比表面积大。另外由于载体的亲水性,故尼莫地平固体分散体的溶出较其物理混合物快。1982年国外首次发表了在固体分散体技术中,采用联合载体优于单一载体的报道。本实验体外溶出度结果与报道基本相符,机理有待于进一步研究。 - 3 -