肿瘤基因治疗的研究进展与思考.pdfVIP

2010年第37 卷第15期 中国肿瘤临床 893 · · 综 述 肿瘤基因治疗的研究进展与思考 王启钊 吕颖慧 费凌娜 综述 许瑞安 审校 摘要 肿瘤基因治疗的临床研究开展将近20 年，迄今有近1 000 个项目已经或正在开展，涉及多种基因、多种载体以及绝大 多数肿瘤类型。然而，基因药物在临床上对肿瘤的长效治疗效果尚无定论，出现这一现象的主要原因之一是对肿瘤发生与生长 涉及多基因、多步骤的复杂病变过程缺乏系统认识。研究发现，肿瘤内众多的基因突变主要集中在几条已知的信号通路上，且突 变的信号通路之间同时存在协同突变和拮抗突变两种作用。肿瘤内主要信号通路的协同突变不难理解，而拮抗突变也有相应的 实验证据，如著名的EGFR 和K-ras 突变，在肺腺癌中各自的突变频率都非常高，但是很少有患者同时具有两个突变。“癌基因依 赖”（Oncogene Addiction）理论也许能很好地解释信号通路突变的拮抗现象。这一理论认为，虽然肿瘤细胞的出现涉及到很多、复 杂的遗传和表型的异常，但有些异常的出现明显依赖于某个肿瘤细胞增殖、存活相关的癌基因及其信号通路，如这一特定癌基因 失活，这些相关的异常就会发生异于正常癌细胞的改变。无论是协同还是拮抗作用，都要求肿瘤治疗药物研发以癌变过程中发 生异常的信号通路为标靶，而不是仅针对其中单个基因。因此，开发能同时调控多个信号通路的基因药物如microRNA ，或者多 基因联合治疗将是肿瘤基因治疗可供选择的重要思路。 关键词 肿瘤 基因治疗 癌基因依赖 microRNA doi:10.3969/j.issn. 1000-8179.2010.15.015 NewThoughtsonCancerGeneTherapy WANG Qizhao, LV Yinghui, FEI Lingna, XU Ruian Corresponding author: XU Ruian, E-mail: ruianxu@ Institute of Molecular Medicine, Huaqiao University, Quanzhou 362021, China Molecular Medicine Engineering Research Center, Ministry of Education, Quanzhou 362021, China Abstract In the past two decades, approximately 1000 clinical cancer trials based on gene drugs have been reported on or were carried out. These trials used a variety of genes and vectors, and involved almost all kinds of tumor types. How- ever, the sustaining curative effects of gene medicine needed further study. One important reason for this phenomenon was the lack of systemic knowledge about cancer itself. Carcinogenesis is a result of a multi-gene, multi-factor and multiple step process. Recent results have shown that the genetic alterations of a large number of genes functioned through a rela- tively small number of pathways and process