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MAPK信号转导通路的多靶标干预分析1 1 2 王亚丽 ，周彤 1 清华大学自动化系，北京 (100044) E-mail：yl-wang06@ 摘 要 ：MAPK 信号转导通路存在于多种细胞，参与了细胞生长、分化、增殖、凋亡、存活 等重要生理过程。许多疾病如炎症、癌症等都与它的非正常调控有很大关系。因此从系统的 角度分析它的动态行为，并为处于非正常调控状态的 MAPK 通路找到返回正常状态的干预策 略，具有重要的生物学意义。本文在 Birgit Schoeberl等人建立的宫颈癌细胞的 MAPK通路 微分方程模型的基础上，仿真发现该通路的终端输出 ERK呈现出异常活化的现象。需要在该 通路中加入某些干预使 ERK的活性降低。基于线性化手段和我们提出的多靶标估计算法，本 文分析了可以产生上述作用的靶点。该结果与目前已经开发的药物靶标基本吻合，同时我们 还发现了一些新的靶标。上述结果对 MAPK通路相关疾病的药物开发有一定的指导意义。 关键词：MAPK信号转导通路，血管新生，多靶标干预，药物开发 中图分类号：TP29 1. 引 言 在生物体内，细胞为了适应周围多变的环境，胞膜上的受体和相关蛋白必须对胞外刺激 进行监测并能迅速做出适当的反应。蛋白激酶、磷酸酯酶和其它信号传递分子形成高度相关 的调控网络，传递和调整胞外信号的影响，调控基因表达，使细胞对外界环境做出合适的反 应。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路是介导细胞反应的重 要信号系统，存在于多种细胞中。该通路参与细胞生长、发育、分化、凋亡、存活等多种生 理过程，其中许多激酶组分的异常活化与多种疾病密切相关[1] 。例如炎症反应和细胞恶性转 化等病理过程就与细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)的持续活化有关。据估计，以包括MAPK [2] 在内的蛋白激酶为靶点的药物开发在相当一段时期内都将成为生物医学领域的热点 。 目前药物干预主要停留在单靶标干预的阶段。但是细胞的复杂行为是由不同物质间的非 线性物理化学反应和不同信号通路间的交互作用引起的[3]，而且很多基因调控网络对外界干 预不是很敏感。这意味着单靶标干预可能难于带来令人满意的结果。干预太强可能会产生过 度的副作用，太弱又达不到预期目标。引入多靶标干预则有希望解决这个难题。其基本思想 是对多个靶点同时进行微弱的干预。目标是不仅能达到强的单靶标干预同样的效果，同时要 [3] 将不希望被干扰的信号通路的影响抑制在适度的范围内 。 多靶标干预的思想可以追溯到中国古代，中药治病中就运用了多靶标干预的思想。长期 的实践表明，多靶标干预非常有可能达到理想的效果。但是传统的多靶标干预没有系统的定 量分析，主要停留在经验阶段。其结果是药物开发费力费时。文献[4]提出的方法，可以为 多靶标干预提供一套系统的定量分析方法，缩短药物开发周期。 基于微分方程模型，本文将上述方法运用到 MAPK 通路的干预策略分析中，找到了与 癌症密切相关的抑制细胞增殖行为的靶点，计算结果与现有的癌症药物作用的靶点是基本吻 1 本课题得到国家自然科学基金（项目批准号:60574008 ）和教育部博士点基金（项目批准号： 20050003096 ）资助。 - 1 - 合的。同时我们还发现了新的靶点。最后通过仿真验证发现我们提出的多靶标干预策略是非 常有效的。另外，本文还计算了通路中各个节点单靶标干预时所需要的最小的强度。结果表 明，多靶标干预的靶点并不等同于干预强度小的单个靶点的组合。这些结果对 MAPK 通路相 关疾病的药物开