丙型肝炎病毒细胞侵入机制研究进展.pdfVIP

中华实验和临床感染病杂志（电子版）２０１０年８月第４卷第３期ＣｈｉｎＪＥｘｐＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ２０１０，Ｖｏｌ４，Ｎｏ．３ ·　　３２７· ·综述· 丙型肝炎病毒细胞侵入机制研究进展 童一民　赵平　戚中田 　　丙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ，ＨＣＶ）是经血液传播的急、慢性肝炎的主要 ［１］ 致病因子之一，目前全球约有 １．７亿 ＨＣＶ感染者，每年新增感染者逾３００万 。 ＨＣＶ感染的慢性化率高达７０％，发病隐匿，感染者在相当长时间内是隐匿性的传 染源。ＨＣＶ慢性感染不仅可发展成肝硬化、肝细胞癌，并且还常并发肝外损害， 如冷球蛋白血症、淋巴瘤、糖尿病以及神经系统疾病等。ＨＣＶ的细胞侵入过程由 多分子介导、多因素参与，是目前ＨＣＶ研究领域的焦点，认识ＨＣＶ的细胞侵入过 程对于开发ＨＣＶ感染的防治药物以及疫苗具有重要意义。 一、ＨＣＶ模型 研究ＨＣＶ的侵入机制需要以病毒和敏感细胞作为基本工具，然而缺乏ＨＣＶ 感染的细胞（或动物）模型一直是严重遏制 ＨＣＶ研究进展的瓶颈问题。感染者 血浆中的ＨＣＶ虽然是天然病毒，但在细胞培养中的感染和复制水平极低，也难以 观察病毒与细胞的吸附以及随后的穿入过程［２４］。因此，早期研究主要用哺乳动 物细胞表达的ＨＣＶ包膜蛋白（主要为分泌表达的可溶性 Ｅ２蛋白）和杆状病毒 昆虫表达系统表达的表面装配有 ＨＣＶ包膜蛋白的病毒样颗粒（ＶＬＰ）作为ＨＣＶ 包膜或 ＨＣＶ病毒颗粒的模拟物筛选 ＨＣＶ受体分子并研究病毒与细胞的吸 ［５７］ 附 。近年来建立的含逆转录病毒核心颗粒，表面装配有功能性ＨＣＶ包膜Ｅ１／ ［８］ Ｅ２糖蛋白的ＨＣＶｐｐ 和用引起暴发性肝炎的ＪＦＨ１株（２ａ型）ＨＣＶＲＮＡ转染人 ［９］ 肝癌Ｈｕｈ７细胞而产生的ＨＣＶｃｃ 则为研究ＨＣＶ的侵入机制提供了更逼真的模 型。 二、ＨＣＶ受体 １．ＨＣＶ为多受体病毒：肝脏是ＨＣＶ感染和复制的主要场所，此外，ＨＣＶ也 可感染一些免疫细胞，如Ｂ细胞、Ｔ细胞、树突状细胞等。目前所了解的ＨＣＶ侵 入宿主细胞的基本过程包括ＨＣＶ与肝细胞表面受体的结合，随后病毒体通过网 ［２，３］ 格蛋白介导的细胞内吞作用进入胞内 。目前鉴定出的ＨＣＶ受体包括紧密连 ［１０］ ［１１，１２］ ［５，１２］ ［１４］ 接蛋白ｃｌａｕｄｉｎ１（ＣＬＤＮ１） 、ＣＤ８１ 、ＳＲＢⅠ 和 ｏｃｃｌｕｄｉｎ（ＯＣＬＮ） 。 无论是感染者血浆来源的ＨＣＶ还是细胞培养产生的ＨＣＶｃｃ，病毒体表面均结合 有ＬＤＬ和（或）ＶＬＤＬ。ＨＣＶ与宿主细胞的结合是引起ＨＣＶ侵入细胞的第一步， 　　ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４１３５８．２０１０．０３．０２０ 　　基金项目：国家十一五传染病重大专项（２００８ＺＸ１０００２０１３）；上海市基础研究重点项目（０８ＪＣ１４０５０００）；上海市重点学科 建设项目（Ｂ９０１） 　　作者单位：２００４３３　上海市，第二军医大学微生物学教研室（上海市医学生物防护重点实验室） 　　通讯作者：戚中田，Ｅｍａｉｌ：ｑｉｚｔ＠ｓｍｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ ·　　３２８· 中华实验和临床感染病杂志（电子版）２０１０年８月第４卷第３期ＣｈｉｎＪＥｘｐＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ２０１０，Ｖｏｌ４，Ｎｏ．３ ＨＣＶ表面的脂蛋白是否参与ＨＣＶ的侵入尚不完全清楚，但大量证据表明ＨＣＶ ［４］ 包膜糖蛋白与受体分子的结合可引起随后的病毒侵入过程 。ＨＣＶ包膜糖蛋白 由Ｅ１、Ｅ２两种分子经非共价键形成的异二聚体组成，Ｅ１、Ｅ２均为 Ⅰ型跨膜糖蛋 白，分别有４个和 １１个 Ｎ糖基化位点。截除羧基端表达的可溶性 Ｅ２可结合 ＨＣＶ的两种