神经科保护研究.docVIP

神经保护研究现状北京大学第三医院神经科??樊东升 傅瑜急性缺血性脑卒中的治疗主要通过两个途径：一为溶解血栓，二为神经保护，后者指在急性缺血性脑卒中的治疗中，阻止缺血引起的脑组织一系列的病理及生化反应，干扰缺血瀑布反应的各个环节，延长神经元存活的药物或措施。一、神经保护药物当前，急性缺血性卒中的神经保护剂治疗已成为脑卒中治疗的研究热点，许多神经保护剂目前正在临床开发试验中，其作用机制在于通过阻断由缺血所致各种有害病理过程的发生，从而防止或局限缺血所引起的脑损害，减少脑组织死亡和促进功能恢复。由于神经保护剂可减少脑梗死面积，不引发出血，无溶栓、抗凝治疗出血的并发症，用前无需进行详细的病因鉴别诊断，使得早期治疗成为可能，因而神经保护剂的治疗效果和前景，是令人鼓舞的。（一）、神经保护药物的作用机制动物模型已经证实，急性缺血导致细胞能量代谢异常，并导致一系列缺血瀑布反应。在脑组织缺血后的极早期，局部神经元蛋白合成停止，膜离子转运停止，神经元发生去极化，钙离子内流导致兴奋性氨基酸——谷氨酸大量释放，而后者由于加剧钙离子内流和神经元去极化而进一步加重细胞损害，大量钙离子通过***A/AMPA受体、代谢性谷氨酸受体和电压依赖性钙通道大量进入细胞内，激活蛋白酶、脂酶、各种激酶、核酸酶和一氧化氮（NO）合成酶，导致细胞自身稳定功能失调，细胞骨架、线粒体和细胞膜破坏；随后，自由基的形成和NO合成加剧了神经元的损害，此外再灌注伴随的炎症反应，白细胞黏附和浸入、细胞因子作用等将进一步加强缺血的破坏作用，加剧微循环障碍。最后，由于激活细胞凋亡基因导致细胞程序性死亡，使缺血性半暗带区最终与坏死融合。在动物试验中，已发现针对上述诸多环节的神经保护剂具有良好的脑保护作用。目前认为神经保护药物主要通过以下途径发挥作用：阻止钙内流；调节兴奋性氨基酸的兴奋毒性；调节微血管炎症反应等。目前评价最多的神经保护药物是电压和受体介导的钙通道拮抗剂和直接抑制氧自由基介导细胞损伤的抗氧化剂，保护缺血性脑组织的措施包括兴奋性氨基酸的突触前调节，钠通道拮抗剂，腺苷酸增强剂、多肽生长因子和阻断细胞凋亡的介质。（二）、理想的神经保护剂应具备的特点：1.??降低各类缺血性卒中病人的死亡率，改善病人神经功能缺损和预后。2.??具有良好的利/弊比，尤其应避免心血管、血液和中枢神经系统方面的副作用。3.??应避免对脑血管扩张，促进脑代谢和对脑功能有害的作用。4.??不应具有抗凝作用5.??使用方便，口服生物利用度高。（三）、目前处于临床研究阶段的几种神经保护剂然而，迄今为止还没有发现已证明为安全有效的神经保护剂，下面列出的是正在进行临床试验的、具有潜在临床应用前景的药物。1??钙通道阻滞剂（CCB）??细胞外钙离子主要通过电压敏感钙通道（VSCC）、受体介导钙通道（RMCC）和非选择型阳离子通道进入细胞。1.1??VSCC拮抗剂是第一个被用于急性缺血性脑卒中研究的神经保护剂。L型CCB（尼莫地平为代表）是被研究最多的CCB，是临床最广泛应用的神经保护剂。以往认为能减轻缺血性脑损伤，对神经元有直接保护作用。许多研究表明，它是一个有希望的治疗急性缺血性卒中的药物，能降低病死率，改善脑功能。主要的药理作用是：（1）能增加正常和脑缺血动物局部脑血流，无盗血现象，一般伴有不同程度的血压下降；（2）对全脑和局灶性缺血后神经元有防止其凋亡的保护作用。但近年来，国外大规模临床实验研究并未显示尼莫地平的有效性。国内临床上广泛使用尼莫地平或尼莫通，但对其疗效未做评价。L型CCB不适合治疗急性缺血性脑卒中，原因可能是引起低血压。至少目前不能盲目大量使用，在治疗上宜慎重，静脉应用使血压显著下降，减速亦不能改善者则应停用。目前各种CCB临床实验的结果并不能排除其他类型钙离子通道拮抗剂可能的具有临床意义的神经保护作用。使用T、N、P/Q型钙离子通道拮抗剂或内浆网钙离子通道拮抗剂有明确的动物模型的缺血保护作用，临床作用有待于未来临床实验的证实。1.2??RMCC拮抗剂受体介导钙通道中最具代表是N-甲基-D-门冬氨酸（***A）通道，与此相关的拮抗剂又可分为以下两类：（1）??非竞争性***A拮抗剂：MK-180，作为一种神经保护作用剂用来治疗急性缺血性卒中，其副作用如猝倒、运动障碍、空间学习能力障碍、低血压和剂量依赖性意识抑制限制了其临床使用。Dextrophan，小样本研究显示，连续口服该药3周（240mg/d）无明显严重副作用，静脉使用可引起一过性眼震、恶心、呕吐、嗜睡、幻觉和低血压，该药因疗效不明显和副作用较大已中止研究。Cerestat CNS1102 对***A离子通道位点有高亲和性，此药相对安全，大剂量可引起一过性紧张、轻度焦虑症和高血压，已完成的