固体制剂研发要点_徐坚_20090307.pptVIP

合格制剂的基本要求 安全：原辅料来源（供应商资质、证明文件）、质量标准、含量、片重差异、含量均匀度（处方、工艺），有关物质、原辅料相容性（合理的处方），释放度（至少三点） 有效：崩解、溶出（处方方面-粘合剂、崩解剂、润滑剂种类用量合适，工艺方面-混合方式和混合时间）、是否多投料 稳定：是否加抗氧剂、是否包衣、是否加表面活性剂（处方），原辅料相容性，包装材料和包装形式 研发过程 临床前研究：文献调研和专利查询、处方前研究，处方工艺研究、稳定性研究、中试、生产工艺验证（三大验证：分析方法验证、生产工艺验证、清洁验证） 临床研究：I期临床（安全性）、II期临床（有效性）、III期临床（关键安全有效性） 怎样制得合格的制剂 处方设计 工艺优化 包材选择和包装形式 稳定性研究 中试 大生产 QC、QA 处方设计 剂型： 固体制剂：溶出、含量均匀度是挑战 液体制剂：稳定性是主要挑战（抗氧剂、金属离子螯合剂、pH）、调味剂 半固体制剂：克服相分离是主要挑战 处方设计 原料： 规格和剂量 给药方式 是否有多晶型 是否含结晶水 是否有不同的盐或酯，有何差别 溶解性（关系到溶出度大小，也与粘合剂选用有关） 分配系数 化学稳定性（对分子结构有充分理解） pKa 粒径及粒径分布 是否药典收载 半衰期 溶解度和渗透性 I：高溶解度，高渗透性 II：低溶解度，高渗透性 III：高溶解度，低渗透性 IV：低溶解度，低渗透性 溶解度 不同介质中药物的溶解度不同 要考虑到药物的吸收部位：胃还是小肠，是小肠上端还是小肠下端 要考虑到药物的规格 溶出度和释放度要尽可能与参比制剂一致 要考虑到体内外相关性 如何定义高溶解度？ 高溶解度是指某药物的规格与其溶解度之比小于或等于250mL 例如，药物A在37oC，pH7时的溶解度是 1.0 mg/mL，它有三个规格，分别为100mg, 200mg和400mg，它是属于高溶解度还是低溶解度？ 400 mg÷1.0mg/mL=400 mL 该药物属于低溶解度，因为其规格与其溶解度之比大于250mL 渗透性 药物的渗透性（Permeability，Pe, 厘米/每秒)是指一种药物透过人体空肠壁的难易 它反映的是肠壁对药物扩散的表观阻力 高渗透性药物是指那些在胃肠道不易降解且90%以上能被吸收，或者有实验数据证明其有良好渗透性的物质 处方设计 辅料： 辅料种类：影响片剂的外观、硬度、溶出、含量均匀度、有关物质、脆碎度、颗粒流动性、颗粒可压性、包衣材料 辅料用量及比例：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂（润滑剂+助流剂） 辅料质量标准：含量、粒径及粒径分布、含水量、有关物质、是单一还是混合辅料 处方设计 制粒前堆密度测定（确定设备容量），干颗粒堆密度、紧密度测定（计算卡尔系数，判断可压性大小） In-Process Control（中间检验） Overdose（是制备过程损失还是不稳定，如果是前者可以多投料，最多不超过15%，如果是后者，需要改善稳定性） Antioxidants (justify种类和用量) 原辅料相容性（方法、用量、检测方法等） 制剂最终的质量标准（包括放行标准和稳定性研究标准） 处方设计 多规格： 一般采用等比放大的方法，可以简化生产过程和申请免做低规格的生物等效性试验 小规格片重尽可能地小以使大规格的片重不至于太大以节约生产成本 大规格的溶出度测定是重点考察项目，应尽可能与参比制剂一致 处方设计 溶出度测定： 在制剂质量标准里所采用的溶出度测定方法下测定应尽可能与参比制剂一致 15分钟后的一致性更为重要 在处方筛选阶段，应测定到溶出90%以上或至平台方可停止 在处方基本确定后，最好采用如下方法：三片自制片+三片参比制剂+一杯溶出介质（补液）+一杯标准溶液（确定无降解） 工艺 查阅参比制剂的工艺 确定采用直压、干法制粒还是湿法制粒方法？ 流程及流程图（Flow Chart）：简洁明了 设备（名称、型号、技术参数、供应商、3Q确认、常规校正等）：药品质量源于设计，但质量本身需要通过仪器客观地检验证明 优化（原辅料粒径、堆密度、原辅料混合方式和混合时间、制粒方法和参数控制、干燥方式和干燥时间、颗粒粒径、卡尔系数、硬度与溶出的关系、粘合剂用量、崩解剂用量及加法、润滑剂用量、水份） 如何取样（粉末、颗粒和片剂） 工艺 粗放研究: 评估小规模（实验室规模）的生产过程可行性 例如混合效果以及含量均匀度： 原料+辅料→过程评估（参数选择、过程控制）→结果评价 工艺 物理学特性：片剂重量均匀性和含量均匀性，脆碎度，硬度，崩解时间和溶出速率 制剂稳定性 对是否具备放大生产至大生产规模的趋势进行评估 制剂生产设备的可用性 制剂生产成本 分析研究 建立并验证分析方法： 含量测定、降解产物检查、溶出度