药物基因组学和精神药物相关基因研究.pdfVIP

-二兰兰二_———一． 塑丝型兰堂垦!竺竺 它的本意是指人体可遗传的因素可以影响疾病治疗过程中药物的效能。对于某种疾病， 相同的用药对一部分人可能有效，对另一部分人则有很大副作用乃至致死。40年来， 药物遗传学已经发展为一门由药理学和遗传学而形成的边缘学科。它的范畴涉及了遗传 流行病学，遗传统计学，药物动力学，药物动态学，药理学等领域。 1955年DNA分子结构被揭示，20世纪70年代中心法则建立，随后分子遗传手段 得到很大发展，药物遗传的研究手段也不断进步。随着遗传学研究的深入，20世纪九 卜年代人类基因组计划的实施，人们对药物遗传学的认识渐渐全面起来。人类基因组研 究的数据不断积累为人们从基因组水平上理解药物遗传学成为可能。人们渐渐认识到人 体的许多基因可能都参与了体内药物的反应过程。某个药物在体内的反应和代谢也可能 涉及多个基因的相互作用。这样一门新的学科——药物基因组学(phamaocgenomics)就 产生了。药物基因组学是在药物遗传学基础上发展起来的，它将药物遗传学的研究扩展 到了整个基因组。 药物基因组学的分子基础 生物个体的性状无不与DNA分子有关。人们发现，人类个体之间DNA分子上的 差异只有0．01％。那么千差万别的人类个体是怎样形成的呢?遗传学的发展使人们认识 nucleotide 到，DNA分子上存在大量的单个核苷酸的多态(singlepolymorphism，SNPs)。 1998)。它们在基因的编码区和非编码区以及调节区域都会存在。SNP导致人类个体的 SNP)：有 多样性主要从以下两个方面：(1)编码区sNP(一般称为eSNP，即codingregion 些cSNP中可以改变基因的编码，使得基因表达的蛋白中的某个或某些氨基酸发生变 化，进一步可以影响基因的功能。这可以看作基因”质”上的变化。(2)调节区SNP：以前 sNP)。这些rSNP往往会影 人们重视程度不够，我们在这里暂且称为rSNP(regulatory 响基因的表达和调控，使基因的表达量产生变化。我们推测这些量上的变化很有可能 与复杂性状和数量性状的形成有关。SNP对基因”质”和”量”的双重影响使得人类的个体 之间产生了千差万别。 同样，人类个体对药物产生的反应也存在明显的多样性，而SNP的存在正是这种 多样性产生的分子基础。一般说来，药物在体内的动态过程要经历下列过程；吸收，血 液运输，与细胞受体或转运蛋白结合发挥药效，然后经代谢酶降解或转化排出体外。这 一过程涉及了一系列的酶，受体，转运蛋白等。这些基因上任何改变蛋白质”质”或”量” 的SNP都有可能影响药效的发挥。药物遗传学最初的研究集中于与药物代谢相关的酶 等。随着人类基因组计划的进行，人们进一步发现下列各个环节的蛋白或基因可能与药 药物基因组学与精神药物相关基因研究 ·369· 物的药效有关： (I)药物在细胞上的靶点：包括受体，转运蛋白等：如5-HTlA，5-HT2c，SERT等； (2)药物代谢酶：包括许多蛋白修饰酶如脱羧酶，脱氢酶，甲基转移酶等，这些酶主 要分布于肝脏细胞以及细胞线粒体中；药物代谢酶的活性高会导致药物代谢过快而 降低药效，活性低则会导致药物积累而产生毒性和副作用。如TPMT，COMT， CYP2D6，CYP2C19等： (3)疾病的致病通路的主要基因，如传染类疾病人血液及细胞上的与病原体的入侵有 关的靶蛋白；老年痴呆症的风险因子APOE等。 目前发现的与药物药效相关的基因列于表1中。 表1迄今发现的与药物遗传学相关的部分基因 种类 相关基因 药物遗传学效应 CYP2D6基因的缺陷导致5-IO％的白人对几乎所有心血管药物反应下降 CYP2C】9 基因缺陷导致多种药物毒性升高 药物代谢酶 N^T 400／一60％白人携带NAT2的三种等位元，使多种药物毒性升高 类 TPMT SNP导致酶活性下降引起嘌呤类