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口服缓控释制剂释放度研究技术要求探讨 张宁(国家食品药品监督管理局药品审评中。审评三部) 一、概述 缓控释制剂相对于普通制剂而言，在安全、有效性方面具有一定的优点，例如可以延缓释放而减少给药 次数，减小药物浓度波动从而降低毒副作用以及达到其他的治疗目的。近年来，随着制剂技术的不断发展及 创新，对于缓控释制剂的研究越发深入，相应地缓控释制剂的申报量也呈现增加状态。 但从目前缓控释制剂的申报情况分析，主要存在以下不足：1．未能结合药物的临床需求及药物自身特 点(包括理化性质、生物学性质等)合理开发缓控释制剂。2．对于缓控释制剂质量控制的关键指标释放度的 检查，未进行全面、充分合理的筛选及研究，以致于对该产品的质量控制合适与否无法做出评价。 对于大多数日服缓控释制剂而言，相对于吸收行为，胃肠道的释放是主要的限速步骤，故对缓控释制剂 进行体外释放度研究，无论是从控制工艺的重现性，产品的稳定性及产品的内在质量方面都具有重要意义。 本文在调研国内外提外释放度检查的相关指导原则的基础上，结合我国制药技术研发水平，对于如何进行释 放度的研究、如何充分利用释放度研究中揭示的信息提出一些初步看法，和大家共同讨论。 二、释放度研究的总体考虑 药物的释放行为受很多因素的影响，例如药物自身的特点(晶型、粒径)，辅料(种类、用量、质量)，制剂生 产过程(原辅料混合过程、制粒干燥过程、压片过程)，故释放度检查方法首先应该具有一定区分能力，能够区 分由于生产中关键参数改变(如控释释放行为关键辅料的用量等)而可能影响到生物利用度的不同产品，但 又不能过于敏感，以致于微小的变化均被视为不同。其次，所建立的方法应该比较稳定，能够全面客观地反 映产品的释放情况。对于同一制剂不同规格，推荐尽可能采用相同或至少类似的释放度测定条件。 根据药品研发的客观规律，可知药品的质量研究在整个研发过程中不断完善提高，且我国药品申报模式 为两报两批的模式，故对于临床用药品质量标准和生产用药品质量标准中释放度研究要求应该呈渐进的关 系。 从l临床用药品质量标准而言，因产品未进行人体体内试验，无法获得体内外相关的信息，则在此阶段体 外释放度的检查只能做为质量控制的重要手段。在处方筛选设计过程中，可以采用几种不同的释放度检查 方法进行释放行为的考察，一则可以考察处方对可能遇到的生理环境的敏感性，--N能够比较不同方法的区 分能力，为最终方法的确定提供依据。同时，应适当关注动物药代试验中揭示的信息，如动物药代数据显示 产品在前期有明显的突释峰，而体外释放数据显示产品无突释现象，则在一定程度上反应现所建立的体外释 放度方法不能有效控制产品质量。 从报生产用药品质量标准而言，产品已完成了临床研究，建议最好能结合体内研究数据对不同体外释放 条件下的释放数据进行相关分析，以便对释放条件的合理性，释放限度的合理性做进一步验证。如若能够建 立良好的体内外相关性，则释放度检查不仅可做为控制产品质量的指标，甚至可以预测产品的体内行为。 三、具体技术研究要求 (一)释放条件 释放条件的选择合适与否，密切关系到最终确定的质量标准能否切实控制产品质量，故应对释放介质、 转速、仪器等进行详细地筛选： 1．释放介质：释放介质的选择依赖于药物的理化性质(溶解性，稳定性、油水分配系数等)、生物学性质 的释放介质，有些情况下亦可考虑pH8．0的释放介质)条件下的释放行为进行考察。一般应至少选择四种 到药物的溶解性也可在其中加入少量的表面活性剂。根据以上研究结果，一则可以判断产品对pH的敏感 679 性，二则可以了解产品在以上介质中能否有效溶出。 溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，通常选用500，900，1000ml。 2．转速：迄今，对于转速同胃肠道的运动尚未建立明确的关系。对于某些制剂而言。不同转速下的释放 行为基本一致，说明产品释放特性受机械外力的影响较小。但对于大部分制剂而言，不同转速下的释放行为 不同，例如溶蚀型制剂，转速越大，释放越快，故应考察产品在不同转速下的释放行为。转蓝法的常用转速为 所以不推荐首选过高转速，如确实需要，应进行充分的验证，证明在所用转速下能够区分不同产品质量。 3．仪器装置：对于仪器的选择，应考虑到具体的剂型及可能的释药机制。通常建议选择药典中收载的仪 器装置进行，一般情况下，片剂倾向于选择桨法，转篮法多用于胶囊及可能会漂浮的制剂。如采用其他特殊