Toll样受体信号通路在外科疾病中作用的研究的最新进展.pdfVIP

TO¨样受体信号通路在外科疾病中作用研究的最新进展 张德林 浙江大学附属第一医院麻醉科(310003) Toll样受体属于认别不同病原体相关分子模式的模式识别受体超家族。它们有广泛的功能，包 括调节果蝇胚胎背胎背腹极性形成，防止果蝇真菌感染。从1997年起到现在已发现与果蝇Toll受体 家族相似的哺乳动物11个成员。 TLRs结构包含一个富含亮氨酸重复序列的胞外域和一个IL．1受体类似的胞内部份(TIR域)。 DNA。 链RNA(dsRNA)病毒；TLR5认别细菌的鞭毛；TLR9在认别细菌非甲基化CpG TLRs具有联接天然免疫和获得性免疫系统重要的作用。TLRs激活触发单核细胞和巨噬细胞非 特异应答。另外，也发现TLRs在未成熟的DCs能触发他们成熟。这种方式，通过TLR激活成熟的 DC刺激说获得性的免疫虑答。 1 TLRs信号转导通路 OMyDS8依赖性通路 protein)、IRAK(IL．1receptor-associated factor6)。通过 两条远端信号通路激活JNK和NF．KB，诱导不同的宿主防御基因表达，包括炎性因子、趋化因子、 主要组织相容性复合物和共刺激分子。 的信号易于转导。CD．2以复合物的形式与TLR4给合，过剩时分泌能血清中。当与细胞表面TLR4 结合后，LPS通过未知的机制迅速内在化。作为核心信号通路，髓样分化因子88(MyD88)起中心 DNA(TLR9)配体无反应，另一方面， 缺失的巨噬细胞对PGN和脂蛋白(TLR2配体)，或CpO MyD88缺失鼠对金黄色葡萄球菌感染高度敏感，MyD88缺失鼠调节LPS诱导的炎性反应动力学。 NF．r,B和c-JunN端激酶的激活延迟。如果这种分子在LPS调节的信号转导中起中心作用，它将代 表将来治疗的替在焦点。 =195= 和丝裂源激活的蛋白激酶(MAKP)。 (菖)MyDSS非依赖性通路 分子可能代表将来TLR．介导的信号转导通路调节的治疗靶点。 2．在败血症和系统性炎性反应综合征中的TLRs 大多数支持TLR介导的信号转导通路中作用的证据来自大鼠研究。现在已知TLR4的激活发生 于系统性炎性反应综合征(SIRS)。给可溶的硫酸肝素和弹性蛋白酶后，SIRS的发生依赖于TLR4。 Johnson等证明外源性大分子作用于TLRs能导致SIRS的发生。 在人类，从败血症病人中分离出来的单核细胞TLR2和4水平上调。Takeuchi等表明多种微生 过分表达的转基因鼠对LPS更敏感。缺乏TLR4基因，LPS诱导的致死性降低，但宿主对G．菌感 多种微生物败血症感染抵抗。这发现提示了激活G．和G+菌的受体激活的共同TLR4／TLR2信号通路。 但TLR4，2和TLR4／2缺失的鼠并不能提高实验性的多种微生物败血症的存活率。 下游通路基因改变的临床意义已由Picard等得到证明，最近描述再发严重的化脓性细菌感染的 3例不相关小孩。他们证明这些小孩缺乏人类TLR-IRAK信号转导通路导致对化脓性细菌易感性增 加。但是，这种缺陷与抗其他大多数病原体有关。 这种预测病人对感染个体易感性的能力代表巨大的治疗能力．如果我们逐渐理解单核苷酸的多 态性及微点阵技术，可以预测，在病人手术前做一次测试，可以确定病人对感染的易感性，因此能 进行预防性治疗。 对细菌细胞壁成份耐受代表感染时获得性宿反应。耐受可能导致败血症时的严重的免疫抑制， 在耐受产生中TLR通路的作用有些矛盾。证明TLR2，4，5，7，9配体存在同源耐受和异源耐受现象。在 耐受中存在大量的胞内机制，在暴露于低剂量的细菌脂蛋白细胞表面TLR2表达下调。研究证明在 少IRAK同源异型蛋白和MyD88共区域化。 激活。Pugin证明可溶的MD．2水平在败血病病人血浆、小便、肺水肿液体中增加。在暴发性肝衰鼠 模型MD．2转录上调与肝素化的LPS敏感性增加有关。同样，严重损伤第二次打击后过度的TLR4 再激活可能导致多器官功能衰竭。 =1962