乳腺肿瘤研究中地热点分子STAT5.pdfVIP

--锄- 交流论文 魄缓锄--： ； 枣赣～～_ 选择素含量高，伴有动脉粥样硬化血管病症状者，比无症状者sVCAM水平高，伴有颈动脉硬化时， 选择素也增高。ICAM一1、VCAM、E一选择素的高表达可增加自细胞黏附，造成相应毛细血管阻塞和 内皮细胞损伤，从而导致DM视网膜病变的发生。 6．细胞黏附分子与肿瘤研究结果表明，E—CD基因突变或缺失，可影响E—CD—cat复合物的形 成，使细胞丧失黏附作用，促进肿瘤细胞的解离，有利于浸润和转移。在许多人类肿瘤中E—CD基因 常出现等位基因杂合性缺失(LOH)，表明E—CD基因突变易引起人类多种肿瘤的浸润和转移。血液 中可溶性E—CD(sE—CD)可作为一种新的肿瘤标志物，对肿瘤的预后监测具有重要的临床价值。 乳腺肿瘤研究中的热点分子STAT5 陈晶1单保恩2 1．白求恩国际和平医院检验科2．河北医科大学第四医院科研中心 STAT是一类含有能与磷酸化的酪氨酸结合的Src同源1夏2(SHz)的重要转录调节因子。目前已克隆了 展密切相关，是近年来乳腺癌研究领域的热点。本文就STAT5在乳腺癌中的研究现状综述如下。 一．STAT5的结构及其生物学性状 位于17q11．2，由不同的基因所编码，分别含有794和786个氨基酸，其氨基酸的同源性为96％。 转录因子作用部位，也是二个亚型STATS-聚化形成四聚体的部位；DNA结合功能域是二聚化的 基酸之间，保守性较差，功能尚不清楚；SH：区位于600—700个氨基酸之间的高度保守区，可与受体 上磷酸化的酪氨酸下游序列作用，并介导STAT5形成同源或异源二聚体；酪氨酸磷酸化区， 仅有5’和3’端外显子不同，在5’端各含有一个cpG岛，覆盖其5’端的非转录区，其中STAT5A含 淋巴细胞系增殖、分化和凋亡的多效性功能；在细胞内不适当活化将导致细胞发生转化，最终引起肿 瘤的发生；有抗感染，促进乳汁蛋白合成的作用。目前已获得了STAT5基因敲除的小鼠模型。 腺上皮细胞增殖受损及乳汁分泌障碍。STATSB基N缺陷的小鼠，雄性特征的身体生长速率下降，雄 性特异的肝脏基因表达明显下降，达到野生型雌鼠水平，而其主要雌性鼠肝脏基因表达增强。 STATSA*0SB双缺陷的小鼠有很大一部分在围产期死亡，存活者出现不育o ■205■ ● ● ●● 第九届全国肿瘤药理和化疗学术会议论文集 -，一一 ．● ●氅 穆。影 二、STAT5的活化途径及其调控 用机理是由于该途径中受体缺乏内源性酪氨酸激酶(TK)活性，胞外信号蛋白作为配体与细胞膜受 体结合使受体发生二聚化，激活与受体胞浆结构域近膜部分结合的JAKs，活化的JAKs使受体多位点 酪氨酸残基磷酸化，以吸引有sH：结构域的STAT5与受体结合，STAT5通过sH：被招募到活化的受体复 合物中，成为JAKs的作用底物，JAKs使STAT5特定的酪氨酸残基磷酸化，形成同源或异源二聚体， 从受体复合物上脱离，易位到细胞核内与相应的DNA反应元件如干扰素激活的反应元件ISREs、 IFNr激活序列GAS等结合，最终指导目的基因的转录。②非受体酪氨酸激酶激活途径，主要由一些癌 体、上皮生长因子受体和血小板起源生长因子受体能促进STAT5酪氨酸磷酸化后结合于配体上。④ STAT5 与STAT5分子竞争结合磷酸化的细胞因子受体胞浆区，从而阻止STAT5的活化，最终抑制了细胞因子 生物学功能的发挥。另据报道，小鼠32DC细胞中存在分子量77KD和80KD两种天然STAT5C末端缺失 型蛋白形成异源二聚体人核与DNA结合，但无转录激活功能，可对JAK—STAT途径起负调节作用。 三、乳腺组织中STAT5的研究现状 内分泌器官如乳腺上皮细胞中却是特异表达。因此，STAT5最初被称为乳腺特异因子。在正常乳腺组 织中，STAT5蛋白多以无活性(潜伏)状态存在于静止期细胞的胞浆中，当有细胞因子、生长因子、 激素等刺激时，发生短暂活化，易位人细胞核，并与DNA结合调控基因转录，通过核酪氨酸磷酸化酶 和蛋白水解酶