临床治疗药物监测技术.docVIP

【临床治疗药物监测技术】 1 治疗药物监测TDM：在临床药理学和现代分析化学的基础上发展的一门边缘学科；根本目的是促进临床安全有效用药，对那些安全范围窄、个体差异大或需要长期使用的药物，通过药物浓度监测和实时剂量调整，达到个体化用药和治疗的目的。 2 治疗药物监测的临床意义 ①实现给药方向个体化；②缩短治疗时间，提高治疗成功率，降低治疗费用；③诊断和处理药物过量中毒；④提高患者用药依从性 3 血药浓度：用各种方式给药后原药及其代谢物在血浆或血清中的浓度。 4 影响血药浓度的因素：药剂、生理、病理、遗传、药物相互作用、环境、时间因素 5 治疗窗（therapeutic window）：有效血药浓度范围，最低有效药物浓度MEC和最低中毒浓度MTC之间的范围。 6 目标浓度：无绝对上下限，不是大量数据统计的结果；根据具体病情和药物治疗目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。 7 治疗药物监测的临床指症：①有效血药浓度范围狭窄；②同一剂量可能出现较大血药浓度差异的药物；③具有非线性药物动力学特性的药物；④肝、肾功能不全或衰竭的患者；⑤长期用药的患者依从性差；⑥药物中毒，中毒症状与剂量不足症状类似；⑦合并用药相互作用影响疗效；⑧药物动力学个体差异大，遗传造成药物代谢速率差异；⑨常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒以及为医疗事故提供法律依据；（10）血浆蛋白含量低时，测定血中游离药物浓度。 8 方法步骤：明确诊断——选择药物和给药间隔——制定初步给药方案——给药——（观察临床疗效；监测药物浓度）——调整给药方案。 ——根据TDM临床指症确定需要进行TDM ——设立目标效应：希望达到的治疗效应 ——设定目标浓度：病人病理生理状况、肝肾功能、以往用药反应 ——群体药物动力学参数选择：负荷剂量、维持量或试验剂量 ——测定样品确定：血液、尿液、唾液 ——给药后在事先设定时间点采集标本 ——测定药物浓度或药物动力学参数：调整剂量 ——过程中关村药效、毒副作用、临床指标。 10 血药浓度测定方法：荧光偏振免疫法和高效液相色谱法 11 血药浓度测定结果解释：（1）实测值预测值（结果分析--①按医嘱用药药量上升；②药物制剂生物利用度高；③蛋白结合率升高，游离药物减少；④分布容积比预计的小；⑤清除比预计慢） （2）求算药动学参数：实测血药浓度Cp是否在有效范围内（在，小于，小于，在，在），临床疗效（有效，不佳，有效，无，不佳），与文献（一致，不，不，不，一致），处理意见（合适不修改；不合适修改监测；合适病情变化监测；设新参数监测；设新参数谨慎提供Cp密切观察） （3）制定新的药动学参数：新药动学参数——实测值与预测值一致——长期使用要定期监测血药浓度，观察变化 12 给药方案设计：①获取个体药动学参数；②制定个体化用药方案（选择目标峰浓度和谷浓度；获得人群参数值【见笔记】） 13 生物样品：最常用为血浆plasma和血清serum 14 生物样品预处理目的：①药物从缀合物及其结合物种释放出来，测定药物总浓度；②生物样品介质组成复杂干扰多，药物组分微量-预处理以纯化、富集；③适应和符合测定方法的灵敏度；④防止分析仪器污染劣化，提高灵敏度、准确度、精密度和特异性 15 去蛋白方法①加入与水相混溶的有机溶剂；②加中性盐；③加强酸；④加含锌盐及铜盐的沉淀剂；⑤超滤法；⑥酶水解法；⑦加热法 16 液-液萃取法LLE原理：被测组分在不相容两种溶剂中分配系数差异，药物亲脂性，在有机溶剂中溶解度大，血样或尿样中含大多数内源性杂志亲水性，用有机溶剂萃取药物浓集为分析用样品。 17 固相萃取法SPE法原理：含有药物的生物样品溶液通过（用不同填料作为固定相）装入微型小柱，受到吸附、分配、离子交换作用，药物或杂志被保留在固定相上，用适当溶剂先洗脱杂质再洗脱药物。 18 缀合物：药物或其代谢产物与内源性物质结合的产物（葡萄糖醛酸苷缀合物和硫酸酯缀合物）（尿中药物多为缀合物） 19 溶剂解Solvolysis:缀合物课通过加入的溶剂在萃取过程中被分解。 20 化学衍生法：紫外、荧光、电化学、手性衍生化法。【P53】 21 衍生化的目的：提高对样品的检测灵敏度②改善样品混合物分离度；③适合进一步做结构鉴定（质谱、红外、核磁共振） 22 分析方法的建立：检测条件的筛选；分离条件的筛选（空白溶剂实验；空白生物基质试验；模拟生物样品试验；实际生物样品测试） 23 分析方法验证Validation的内容和限度要求 （1）特异性：specificity用以验证使用某一分析方法所测定的物质是被检测药物的原形或特定的活性代谢产物，生物样品中所含有的内源性物质或其他代谢产物及其他药物对样品中所测定药物无干扰。 （2）标准曲线standard curve与线性范围linear rang:生物样品所