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降钙素基因相关肽对胃肠作用的相关研究进展_医学论文 降钙素基因相关肽对胃肠作用的相关研究进展_医学论文 【关键词】 降钙素基因相关肽 胃酸 胃粘膜血流 神经内分泌免疫网络 胃肠道是唯一一个由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的系统，正是在这种复杂而精细的调控下，使得胃肠道能正常进行对内外环境的适应性活动，以完成其生理功能。降钙素基因相关肽（calcitonin gene）是人类利用基因重组技术发现的第一个活性多肽，具有多种生理功能，其药理作用越来越得到人们的重视。它广泛分布于中枢和外周神经系统，尤其是感觉神经末梢和胃肠道的壁内神经丛，本文就CGRP对胃肠的作用做一综述。 1 CGRP及其受体在胃肠的分布 胃肠道的CGRP主要分布在迷走神经和内脏神经的传入纤维，以及胃肠道的壁内神经丛，对辣椒素的作用敏感，大多数为CGRP免疫阳性神经纤维。胃内只有不到10%的迷走神经传入纤维含有CGRP，与此相反，近80%的胃脊髓传入神经元含CGRP，且肌层明显高于粘膜层。肠道中来自脊髓传入神经和壁内神经的CGRP各约占50%，源于脊髓传入神经的CGRP主要分布在粘膜下血管壁，而源于壁内神经的则在肠壁其它各层占优势。此外在胆管、胰管、Oddi括约肌、下食管括约肌（LES）、肛门内括约肌等组织中也有CGRP阳性神经纤维［1］。 CGRP受体广泛分布在多种哺乳动物的LES、胃肠平滑肌、阑尾的纵行肌、肛门内括约肌以及整个消化道的粘膜层。CGRP及其受体的分布部位不同，决定了其功能上的特异性，来自壁内神经的CGRP可能主要是调节胃肠道的运动。这些纤维在受内外环境理化因素的刺激时与胃肠适应性反应的调节有关。 2 CGRP与胃粘膜血流 胃粘膜血流量减少是胃粘膜损伤的一个重要原因，胃粘膜血液供应在生理情况下已存在解剖上的缺陷，应激状态下，外周交感肾上腺髓质系统强烈兴奋，儿茶酚胺释放增多，同时糖皮质激素分泌增加，它可增强儿茶酚胺对缩血管的反应，更容易引起胃肠粘膜血管痉挛，导致胃粘膜缺血、缺氧。由于在外伤、脑血管疾病等应激状态下易发生胃粘膜缺血导致胃粘膜屏障功能降低及上皮细胞代谢障碍，从而引起胃粘膜的出血和坏死［2］。内皮素（endothelin,ET）是一种强有力的缩血管物质，将ET注入大鼠胃动脉内可见胃粘膜下微血管持续收缩，血流量减少，30 min后胃粘膜出现溃疡［2］。ET致胃粘膜损伤与ET血管收缩作用有关［4］。动物实验表明，ET可引起严重的胃粘膜损伤，这种损伤的特征是粘膜毛细血管充血和胃粘膜血流量明显减低，并认为血小板激活因子、白三烯和钙在ET诱导胃粘膜病变形成的机制中起重要作用［5］。 CGRP是迄今发现的最强的内源性舒张血管物质，其扩血管作用比前列腺素、乙酰胆碱、三磷酸腺苷(ATP)、5羟色胺、P物质、血管活性肠肽（VIP）以及异丙肾上腺素强，且对全身血管有不同程度的扩张作用，是一种广谱扩血管物质。CGRP具有明显拮抗目前所有的血管收缩剂包括ET、5羟色胺(5hydroxytryptamine,5HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)和胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)等的作用，使处于收缩状态的血管扩张，其扩张血管作用不受α、β、M和H受体阻断剂、PG合成抑制剂和迷走神经切除的影响，是一种广谱血管扩张剂［6］。而且实验证明CGRP对血管的扩张作用呈现剂效依赖性，适当增加CGRP注入剂量时反应增强，浓度低则效应缓慢［7］。CGRP的扩血管作用机制尚无定论，有人认为它是内皮依赖性的，即依赖于内皮源性的一氧化氮（NO），通过NO来发挥作用。但是在去除内皮细胞后其舒张作用依然存在。 目前认为CGRP扩血管作用的机制有：①直接舒张血管作用［8］；②CGRP与内皮细胞上的受体结合，通过cAMP途径增加细胞内钙离子浓度，上调一氧化氮合酶(NOS)产生一氧化氮(NO)。NO穿过细胞膜，活化平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，经cGMP通路活化蛋白激酶G，后者可作用于Ca2+ATP酶。使细胞内游离钙离子浓度下降，舒张平滑肌。CGRP也可通过前列环素(PGI2)活化cAMP/PKA途径，发挥舒血管作用。cAMP升高的程度与血管扩张反应的强弱密切相关［9］；③CGRP也可以不经过内皮，直接与血管平滑肌细胞上的受体结合，通过cAMP活化PKA或通过激活血管平滑肌细胞膜上的K+ATP通道来实现，用K+ATP通道阻断剂Barium与Glibenclamide可逆转CGRP的扩血管作用［10］；④拮抗缩血管物质的生物学效应，尤其是强缩血管物质如ET1等，改善缺血细胞营养［11］；⑤降低血粘度,改善脑血流［12］；⑥抑制钙超载，对缺氧神经细胞有直接的保护作用［13，14］；⑦抑制血浆和胃肠组