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银屑病中T细胞活化的研究进展 _医学论文 银屑病中T细胞活化的研究进展 _医学论文 摘要: 综述了近年来关于银屑病中T细胞活化的研究新进展，包括银屑病中T细胞活化的部位、超抗原抑或自身抗原刺激T细胞活化、起效应作用的活化T细胞亚群及T细胞活化的信号转导和局部调节等5个方面。 　　近年来关于银屑病发病机制的研究取得了较大进展，现多认为银屑病是一种多基因遗传背景下的免疫异常性疾病，其中活化T细胞起主要作用。有关银屑病中T细胞活化的机制及其调控已成为当前银屑病研究的热点，现在就这方面的研究进展作一综述。 　　一、T细胞活化的部位：是在进入皮损前还是移入皮损后？ 　　银屑病皮损中，表皮和真皮内都证实有活化T细胞存在。但它们是在进入皮肤前受血循环中某种因素的刺激，还是在移入皮肤后受局部环境的影响而活化？目前仍有争论。Jeffes等[1]对银屑病患者外周血中增殖的单个核细胞的数量和表型进行了分析，结果表明外周血中增殖的单个核细胞数目明显增高，与PASI积分显著相关；且T、B细胞都明显增高，与PASI积分显著相关；且T、B细胞都明显增高，并在甲氨蝶呤（MTX），UVB等系统治疗后2～3周有明显减少；提示淋巴细胞在进入皮损前已被激活；作者还推测这可能是MTX等系统治疗有效、而局部治疗无效的原因，因为循环中活化T细胞才是MTX的治疗靶。且很多研究证明活化的T细胞能表达多种粘附分子，可加速T细胞的皮肤“归巢”[2，3]。然而，不少研究提示T细胞主要是在皮肤局部被激活：如双重标记分析显示，皮损中活化T细胞直接靠近巨噬细胞（Mφ）；且在环孢素A治疗时，皮损内抗原递呈细胞（APC）活性的下降、皮损的消退与这些CD1a-、HLA-DR+的Mφ细胞数的减少密切相关[4]。说明局部的Mφ对T细胞活化提供了直接信号。尤其是近年许多文献报道银屑病皮损及其边缘“正常皮”中存在带有特定T细胞受体（TCR）的T细胞的多克隆或寡克隆扩增，而外周血却少有这种变化，为T细胞在皮肤局部的活化、增殖提供了进一步的证据[5，6]。此外，角质形成细胞（KC）可在某些理化和生物等环境因素刺激下合成和分泌多种细胞因子，以非抗原依赖方式使T细胞活化[7]；而且，KC能表达HLA-DR等MHC-Ⅱ类抗原和B7（T细胞CD28/CTLA-4的配体）[8]，在一定条件下获得作为APC的能力，并为T细胞活化提供共刺激信号，亦是T细胞局部活化的重要内在机制。但KC无加工抗原的能力，且上述表型的改变往往是继发于T细胞活化，故多认为KC作为APC可能主要对维持银屑病皮损有意义。 　　二、刺激T细胞活化的抗原：超抗原还是自身抗原？ 　　根据细胞免疫的一般规律，T细胞的活化首先需要联结在APC的MHC分子上的特异性抗原与相应T细胞的CD3/TCR结合，即提供第一刺激信号。可见，阐明刺激T细胞活化的抗原，是解释银屑病发病原因的关键。证明T细胞活化是由某特定抗原所驱动，一个重要的手段就是验证患者体内是否存在带有特定TCR的T细胞的选择性扩增[9]。皮损中TCR表达的研究，不仅可提供局部发生特异性细胞免疫反应的直接证据。且可提示有无针对TCR进行选择性免疫治疗的可能性[5]。对此，近年来做了大量的研究，但尚未取得较一致的结论。迄今有三方面的证据提示多克隆或寡克隆的T细胞活化在银屑病的启动和维持中起作用：①由超抗原驱动的Vβ2TCR的T细胞的多克隆扩增与点滴型银屑病发病有关[2，3]。前不久Wrone-Smith等[10]采用IL-2和超抗原SEB刺激银屑病患者外周血淋巴细胞，然后将其注射到移植在SCID鼠的患者自身非皮损处皮肤的真皮内，成功地诱导出典型的银屑病病理改变。②Chang[11]等证实慢性斑块型银屑病表皮中有Vβ3和（或）Vβ13.1 cD8+T细胞的寡克隆扩增，而无CD4+T细胞的克隆扩增。作者认为银屑病T细胞的活化与经典抗原刺激具有一致性；且HLA-A、C位点与银屑病的相关性也支持T细胞活化是由经典抗原所驱动[3]。③新近Vekony等[12]的研究结果显示，银屑病早期可有某些特定TCR扩增，但不是发病过程所必需。Moss等[12]的研究也未发现特异性TCR的扩增，作者提出其实验结果虽不排除由超抗原或自身抗原驱动的T细胞活化，但还应考虑T细胞其它生物学特征如游走、增殖、共刺激或对细胞因子的反应性等。Camp等分析了导致当前TCR检测结果各不相同的原因，指出除了患者免疫遗传学背景不同之外，取材不同及所用检测方法的差异可能是相当重要的因素[3，5，9]。 　　基础免疫学研究表明，不同的抗原与MHC分子结合的片段并不相同，而同一抗原与不同MHC分子相结合的片段也不一样。因此，可以推论在不同的银屑病患者中通过超抗原和经典抗原激活T细胞来启动和维持银屑病的机制与可能不同。Nickoloff等[2]也认为不应