9化学药物长期毒性研究技术指导原则.pdfVIP

指导原则编号： 【H 】 G P T 2 - 1 化学药物长期毒性研究技术指导原则 （第二稿） 二 OO 四年三月一日 目录 一、概述2 二、长期毒性研究立题的基本原则 3 三、长期毒性研究设计的基本原则3 四、长期毒性研究基本内容4 五、长期毒性研究结果的分析和评价 9 六、结语12 七、名词解释12 八、参考文献13 九、附录14 十、起草说明…………………………………………………………...18 十一、著者23 1 一、概述 长期毒性研究 （反复给药毒性研究）是药物非临床安全性评价的 核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密 切的联系，是药物从实验室研究进入临床试验的重要环节。 在新药开发的过程中，长期毒性研究的目的是通过重复给药的动 物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应， 降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。具体包括以下五 个方面：①发现受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性 质、程度、量效和时效关系、可逆性等；②判断受试物反复给药的毒 性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范 围；④提示临床试验中需重点监测的安全性指标；⑤对毒性作用强、 毒性症状发生迅速、安全范围小的化合物，长期毒性研究还可以为临 床试验中的解毒或解救措施提供参考。必须强调的是，长期毒性研究 的目的是服务于临床试验和临床用药，脱离了临床的长期毒性研究对 药品开发没有意义。 本指导原则旨在从药物开发的角度为药物开发机构进行长期毒 性研究提供技术参考，同时也希望能够对药品的技术审评工作提供帮 助，促进药品审评机构与申报单位之间关于长期毒性研究建立更为广 泛的共识。 本指导原则为化学药品长期毒性研究的一般性原则，仅代表目 前对于长期毒性研究的基本认识，其中的内容不完全是进行药物长期 2 毒性研究时必须完成的内容。具体药物的长期毒性研究应在本指导原 则的基础上，根据药物的自身特点灵活制订试验方案。 二、长期毒性研究立题的基本原则 药物开发的背景和基础研究资料各不相同，在进行长期毒性研究 之前应对新药的已有资料进行综合分析，判断是否可以通过已有资料 达到长期毒性研究的目的，为临床试验和临床用药提供支持。原则上， 如果已有资料尚不能达到长期毒性研究的目的，那么从保证临床用药 安全的角度就应该进行长期毒性研究；反之，则可以不进行长期毒性 研究。 三、长期毒性研究设计的基本原则 （一）、整体性原则 新药的开发是一个连续的、渐进的系统工程，长期毒性研究 是新药开发的一个有机组成部分。长期毒性研究不能与药理学、 药代动力学和其它毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其它药 理毒理研究的试验设计和研究结果。长期毒性研究的结果应该力 求与其它药理毒理试验结果互为印证、说明和补充。 （二）、具体问题具体分析 长期毒性研究的试验设计应该在对受试物的认知基础上，遵 3 循“具体问题具体分析” 的原则进行。试验设计应根据化合物的结 构特点和理化性质、同类化合物在国内或国外的临床使用情况、 临床适应症和用药人群、临床用药方案、相关的药理学、药代动 力学和毒理学研究信息等综合考虑。 （三）、随机、对照、重复 长期毒性研究的试验设计应遵循“随机、对照、重复” 的原则。 四、长期毒性研究基本内容 （一）、试验条件 根据 《药品注册管理办法》（试行），药物的长期毒性研究必须执 行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）、试验用药 长期毒性研究的受试物应能够代表临床试验的受试物和上市药 品，与临床试验受试物和上市药品符合同一质量标准。受试物