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大肠癌相关生物标志物的病理学进展_临床医学论文 大肠癌相关生物标志物的病理学进展_临床医学论文 【摘要】 大肠癌是人体中最常见恶性肿瘤之一，它包括结肠癌和直肠癌两部分，大肠癌的死亡率在全球恶性肿瘤死亡率中位于第4位。随着近年来分子生物学的不断发展，使我们对大肠癌的诊断与治疗有了更加广泛而深入的研究。一些新的生物标志物已然出现，不仅对大肠癌的病理诊断提供了很大帮助，并为其预后判断、治疗方案的选择提供了更全面的依据，在一定程度上发挥了独特的作用。本文深入介绍了大肠癌的部分相关生物标志物的病理学进展，并探讨其在大肠癌诊治过程中的作用及运用前景。 【关键词】 大肠癌;生物标志物;进展 大肠癌是大肠粘膜上皮和腺体发生的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌。它是一种常见的恶性肿瘤，在过去的20多年时间内世界大多数国家或地区大肠癌发病呈上升趋势，并以发病率低的发展中国家上升更为明显。大肠癌是西方国家人群的主要病死原因之一，同时，也是我国人群中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在各种恶性肿瘤中仅次于肺癌及乳腺癌排在第3位，死亡率位于第4位[1]，而且我国结直肠癌的发病率呈明显上升趋势的事实应该引起我们的足够重视。因此，我们更加需要全面认识结直肠癌的发病原因和研究积极预防与治疗的方法。在目前，虽然人们对大肠癌的研究工作投入了大量精力，得到公认的是：大肠癌的发生和发展可能与腺瘤向腺癌的转化及多种癌基因和抑癌基因的联合失调有关[2]。目前，明确大肠癌的组织学诊断主要依靠HE 染色切片，目前还没有一种可以用作独立组织诊断的标记物，因此，寻找到一种用于大肠癌诊断、预后和治疗的新型特异性标记物就变得非常必要。随着肿瘤分子生物学领域的研究进展，一些新的生物标志物已然出现，不仅对大肠癌的病理诊断提供了很大帮助，并为其预后判断、治疗方案的 选择提供了更全面的依据，在一定程度上发挥了独特的作用。下面就部分与大肠癌相关的生物标记物作一综述。 1 结肠腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli gene，APC基因） 于1986年首先由Herrera等发现。已知APC基因位于染色体5q21上，APC基因全长含有一个8538bp开放框架，共含有15个外显子，表达产物由2843个氨基酸残基组成，在很多细胞和组织中表达。其表达以缺失为主，可引起基因产物的截短或氨基酸改变。这种截短的APC蛋白可与野生型APC蛋白结合并对其产生显性负效应，从而消弱其抑制细胞增殖的功能。APC基因作为抑癌基因，调节细胞生长和自身稳定。结直肠上皮细胞的野生型APC基因完全表达可导致细胞凋亡，提示APC基因可能控制细胞衰老过程[3]。 2 CD44 CD44是一种分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，具有介导淋巴细胞与血管内皮细胞结合，使淋巴细胞穿过血管壁返回淋巴组织的功能，所以又称归巢受体。CD44基因在胃癌中表达出不同的变异体，检测它们的改变有助于判断胃癌患者的预后。CD44V6蛋白就是一种变异型CD44分子，介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的粘附作用，与肿瘤细胞对周围基质的粘附能力有关。在CD44与结肠癌预后关系的研究中发现，CD44V6的阳性表达与结肠癌的预后差相关主要取决于间质中透明质酸的含量。在体外，透明质酸可以增加CD44V6阳性细胞的侵袭能力[4]。 3 p16基因 p16基因是1993年由Serrano发现的新的抑癌基因，定位于9p21不到40kb的范围内，由2个内含子间隔3个外显子(126bp、307bp、11bp)组成。3个外显子共同编码一个16KD的蛋白即P16蛋白。此蛋白质是一种细胞周期素蛋白激酶(CDK4)的抑制因子。p16基因在原发性肿瘤中虽然检不出突变，但存在不表达，这可能与p16基因甲基化使保留的等位基因不能转录有关。当p16基因缺失或失活时，周期素cyclin可与CDK4结合，使pRB蛋白磷酸化，促进细胞周期，致使细胞恶性生长，若用p16基因转染癌细胞则能阻止癌细胞生长[5]。Morgan等[6]及Tada等[7]的研究均发现，大肠癌组织中P16基因蛋白阳性表达率显著低于正常人，并且随肿瘤恶性程度增加和临床分期的进展呈下降趋势。Spilare[8]等研究也发现p16蛋白无论在体内还是在体外均有抑制结直肠癌细胞增殖的作用。但最近Kim[9]等的研究发现，免疫组化显示大部分（96.4%）大肠癌患者其p16蛋白均为过表达，只有少部分大肠癌患者为甲基化的低表达，而且这部分p16蛋白低表达的患者与其淋巴结转移情况(P=0.003)及肿瘤的大小(P=0.048)密切相关。因此，p16基因蛋白在大肠癌晚期低表达可能是肿瘤侵袭加速、转移的原因之一。 4 nm23 nm23基因定位于人染色体17q22。研究表明，nm23基因在某些具有高度转移