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第十七章　缓释、控释制剂（P394） 第一节 概述 一.缓释、控释制剂的概念 缓释制剂(sustained-release preparations) 用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程 控释制剂(controlled-release preparations) 药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂；其药物释放主要是零级或接近零级过程。 缓释制剂的英文名：sustained-release preparations控释制剂的英文名：controlled-released preparation国外缓、控释制剂的英文名：extened-released preparation, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations.美国药典将缓、控释制剂归入 modified-release preparations 二. 缓释、控释制剂的特点 1.减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数； 2. 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用； 3. 减少用药的总剂量 三.不适于制备缓释、控释的药物 剂量很大（?1g） 半衰期很短（?1h）、半衰期很长（?24h） 不能在小肠下端有效吸收（溶解度小、受pH影响、有特定的吸收部位的药物） 四.缓释、控释制剂的缺点 1. 不能灵活调节给药方案（剂量、时间） 2. 设备及工艺制作费用昂贵 一、缓释、控释制剂释药原理和方法 （一）. 溶出原理 　根据Noyes-whitney溶出速度公式，减小药物的溶解度，增大药物的粒径，降低药物的溶出速度 制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素，睾丸素丙酸酯）； 与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿托品鞣酸盐，鱼精蛋白胰岛素）； 控制粒子大小； （二）扩散原理 1。水不溶性包衣膜 dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数 K—药物的分配系数；L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程 - 2。含水性孔道的包衣膜公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参数制剂的释放接近零级释放 3。骨架型的药物扩散 缓、控释制剂药物释放符合Higuchi方程 Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数； P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量该公式基于以下的假设：1。药物释放时保持伪稳态 2。A≥S3.理想的漏槽条件 4。药物颗粒比骨架小得多； 5。D保持恒定 假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为 Q = kHt1/2 膜控型缓、控释制剂可获得零级释放骨架型结构中药物非零级释放，但骨架中药物的溶解速度必须大于药物的扩散速度 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法 1。包衣小丸或片剂包衣 2。包微囊 3。制成不溶性骨架片剂 4。增加粘度以减少扩散速度 5。制成植入剂 6。制成乳剂 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制 （四）渗透压原理 原理与构造 片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物 片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进半透膜，但药物不能渗透 包衣膜开细孔 片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出胃肠道中的离子不会渗透进半渗透膜，释药速率与pH无关，在胃中和在肠中的释药速率相等。 （五）离子交换作用 树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物- 树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ +药物+ 二、缓释、控释制剂的设计 影响缓释、控释制剂设计的因素 药物理化因素 生物因素 2. 设计要求 生物利用度 峰浓度与谷浓度之比 缓释、控释制剂的剂量设计1。含缓释或控释部分，无速释部分的剂量2。既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量缓释、控释制剂的辅料骨架型阻滞材料1。溶蚀性骨架材料2。亲水性凝胶骨架材料3。不溶性骨架材料包衣膜阻滞材料1。不溶性高分子材料2。肠溶性高分子材料 （三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺 1。.骨架型缓释、控释制剂 亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片 缓释、控释颗粒压制片 胃滞留片 生物粘帖片 骨架型小丸 (1)骨架片的处方与工艺 1）．亲水性胶