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盐酸普萘洛尔鼻用制剂的纤毛毒性研究 蒋新国 张奇志张奕美念朱 (上海医科大学药学院生物药荆学研究室200032) 盐酸普萘洛尔(ProprandoI 嗉 对生物利用度仅为20％。鼻腔给药能有效避免首过作用，绝对生物利用度可提高到近100％。本文以PRO 为模型药物，将其制成微球剂、复合乳剂和环糊精包合物，以求降低PRO的鼻纤毛毒性。 1实验方法 1．1 PRO微球的制备 溶胀并溶解后为水相。另取蓖麻油100mL，缓慢滴加_f二述水相，边加边搅拌，制成初乳。将初乳滴加到预热 至120。C的蓖麻油中固化，冷却并离心后倾去油层，用乙醚洗涤并吹干，即得干燥粉状微球。 1．2 PRO复合乳剂的制备 经正交试验确定复合乳剂的最佳配方，采用二步乳化法制备复乳。按配方量称取co一32和液状石蜡， 混匀后为油相。取明胶溶液和PRO溶液，混匀后为内水相。将内水相慢慢滴加至油相中，边加边搅拌，得乳 水相中，边加边搅拌，制得复合乳剂。 0，|l习，] 1．3 PRO环糊精包合物的制备 液。加入等体积丙酮，搅拌并使PRO一13-CD析出，即得环糊精包合物。 1．4 PRO制剂的鼻纤毛毒性评价 以蟾蜍上腭粘膜纤毛为动物模型，评价PRO制剂的鼻纤毛毒性。分别将各类制剂应用到蟾蜍上腭部 位，保留一定时间后用蒸馏水洗净。取下上腭粘膜后制成标本，440倍光学显微镜下观察纤毛运动情况。 t．5 PRO徽球的体外溶出试验 取透析袋，精确装入含一定量PRO的微球，加入lnlL生理盐水后将袋口封紧。另取具塞三角烧瓶，内置 25mL生理盐水，预热至37。c后将上述试验样品投入，于振荡器中适度振摇。按适当时间间隔取样，紫外分 ，●，J叠， 光光度法(290Tm)测定PRO浓度，经校正后计算累积释药百分数，求算药物释放50％的时间民。 ‘ 2结果 ’ 2+1PR0制剂的主要物理参数 径15／an。 2．2 PR0制剂的纤毛毒性 PRO对鼻纤毛有严重的毒性作用，但是如果制成一种合适的制剂，就有可能降低它的毒性。为此我们 。。翊一 理混合物仍有很大毒性，因为它是以固体粉末形式给药，药物有一个溶解过程，因此使毒性作用滞后，但是 下降，持续给药“后，仅有少量纤毛停止运动，而60％～70％的纤毛仍保持在正常的运动状态。因此，微球 制剂能解决PRO的鼻纤毛毒性问题。本文制备的复合乳剂及p—CD包合物仍不能有效地降低PRO的纤毛 毒性。 126 2．3 PRO微球的体外溶出与纤毛毒性的关系 在微球剂处方工艺筛选时发现，并非所有微球剂都能有效地降低PRO的纤毛毒性，不同的处方工艺，它 们的纤毛毒性也不同。究其原因主要与微球中药物的释放速度有关，为此，我们制备了下列制剂并进行体 释药曲线见图1(略)。 释药数据分别用威布尔方程、零级方程、单指数方程、双指数方程和Higuchi方程拟合，结果表明，威布尔 方程对上述数据均有较好的拟合优度，因此统一用威布尔方程求算药物释放50％的时间k。％与纤毛毒 性的关系见表(略)。由表可以看出，制剂的体外释药速度越快，其对纤毛的毒性作用也越大。 3讨论 PRO对纤毛的毒性作用与其浓度有关，浓度越低，毒性作用越小，当浓度低于0．1％时，纤毛毒性就很微 弱，并且呈可逆性。基于这一特点，本研究将PRO制成微球剂。由于微球剂具有缓释作用，因此，药物缓慢 持续地被释放，与此同时，药物又能不断地被粘膜吸收，这样，粘膜局部游离的药物浓度就很低。所以，制备 良好的微球剂就能够大大减轻PRO的纤毛毒性，持续用药4h后，大部分纤毛仍保持正常的运动状态。 复合乳剂也有缓释作用，但因本文制备的复乳包裹率太低(68．15％)，因此，外水相中的药物浓度仍在 0．6％左右，故纤毛毒性严重，持续用药30min后，纤毛运动已完全停止。但是，用透析法除去外水