肿瘤的分子分型与个体化治疗.pdfVIP

27．肿瘤的分子分型和个体化治疗 程书钧冯林 中国医学科学院肿瘤医院 近30多年来，许多国家对肿瘤研究都予以极大的关注。据报道，美国从1971年以来投入肿瘤研 PubMed数据分析，已经发表的有关肿瘤研究的论文已超过150万篇。科学家们不仅对肿瘤发生、发 展的机理有了深入的认识，而且通过肿瘤研究还带动了多学科的发展。虽然对细胞癌变机制的认识在 不断深入，取得了重大的进展，然而人们在控制癌症的征途中步履艰难，进展十分缓慢。目前多数医 院收治的肿瘤病人，以中、晚期居多，治愈率(5年生存率)很低。近30多年来，除了早期肿瘤 (未转移的)的治愈率有所提高外，晚期肿瘤的治愈率无明显提高。 在肿瘤中，能够导致一系列细胞功能失调的遗传学和表观遗传学改变是千差万别的。组织病理学 在肿瘤分型中长期以来具有不可替代的重要作用，但是越来越多的临床实践说明，普通病理形态学已 不能满足临床需要。同一病理类型、同一分期的恶性肿瘤患者，采用同一治疗方案。其疗效及预后有 明显不同。因此迫切需要新的分型方法，更准确地反映肿瘤发生发展阶段的生物学特征，并预测其生 物学行为，指导临床治疗。近几年，随着功能基因组学和蛋白质组学的发展，高通量检测技术的进 步，分子生物学已经越来越多的渗透到肿瘤学的基础和临床中，为肿瘤的分子分型、预后评估，以及 个体化治疗等做出了重要贡献。 肿瘤的分子分型是从系统生物学角度，以高通量分子分析技术为基础，按照肿瘤的分子特征，而 非传统的形态学特点对其进行分类的方法。这一概念最早由美国国立癌症研究所(NCI)于1999年 提出。目前在DNA、RNA和蛋白质水平上均有肿瘤分子分型的研究。其中，基因在转录水平的表达 谱(以下简称表达谱)的研究居于核心地位。 nucleotide 在DNA水平，基于单核苷酸多态(single nlllnber 交(genomichybridization，cGn)技术筛查DNA拷贝数改变(copy 行全基因组甲基化，乙酰化和选择性剪接模式的分析，均能从不同角度对肿瘤进行分子分型。 RNA水平研究得益于基因芯片技术和生物信息学的发展，对基因表达谱海量数据的分析已经成 为可能。根据肿瘤组织基因表达谱的差异实施分型，是目前分子分型研究的主体。 ． 乳腺癌患者的预后情况，准确率胜过所有现有临床和组织学指标。随后欧洲五家医疗中心联合对上述 结果进行了大规模验证。他们的研究结果也充分肯定了上述70个基因对早期乳腺癌患者预后预测的 准确性。鉴于这70个基因表达谱的可靠性和巨大临床价值，日前美国食品和药品管理局(FDA)已 表达谱检测。 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为非霍奇金氏淋巴瘤最常见的亚型，临床具有异质性，约 基因表达谱，发现基因表达谱能够反映肿瘤增殖率、宿主反应性以及肿瘤的分化阶段，进展速度等方 面的差异，并将DLBCL分为两种亚型：一种呈生发中心B细胞的特点，称为生发中心B细胞样DL- 126 BCL患者的预后显著好于活化B细胞样DLBCL患者。 肺癌中，临床诊断为Ia期的患者，有约25％单纯接受手术治疗后肿瘤会复发。因此有必要识别 此亚型的患者，以便给予更有效的治疗。Potti等构建了一个“肺癌转移模型”表达谱芯片，预测肺 癌复发的准确率在两项验证性研究中分别达到72％和79％，高于目前应用的基于临床病理特征的预 测方法，并可鉴别出需要术后化疗的Ia期患者。 目前许多研究已经开始探究利用基因芯片预测肿瘤化疗敏感性。Jansen等根据对一线治疗药物他 莫昔芬的反应性，将112位ER+原发性乳腺癌患者分为有明显反应组和无反应组。分别对其基因表 达谱进行分析，发现44个差异表达基因可以将上述两组病人分开。用66例乳腺癌对上述44个基因 的表达谱进行验证，结果显示该表达谱对他莫昔芬治疗反应性的预测显著优于传统预测因素(OR= 3．16；尸=0．03)。 目前恶性肿瘤的治疗模式，正朝着规范化，个体化的循证医学方向发展。所谓个体化治疗，指的 是临床需根据具体患者的预期寿命、治疗耐受性、期望的生活质量、患者的身心状况、个人愿望和肿 瘤在生物学上的异质性来设计具体的多学科综合治疗方案。制定个体化治疗策略，必须依赖