褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)合成研究.pdfVIP

褪黑激素(N--乙酰基+甲氧基色胺)的合成研究 黄明智王田杰陈明陈灿 (湖南化工研究院长沙410007) 摘要l本文介绍了以对甲氧基苯胺、邻苯二甲酰亚胺、I．3一二澳丙烷、乙 酰乙酸乙酯等为原料合成褪黑激素的方法．该方法路线相对简捷，所有原材料易得， 反应总收率以邻苯二甲酰亚胺计为13．5％． 关健词：褪黑激素 合成 N--Z,酰基—5一甲氧基色胺 褪黑激素(mem叩曲，MD是脊椎动脑中松果腺体合成和分泌的一种吲哚类激 素，最早由Lemer等人【1I从牛松果腺中提取分离出来，其化学名称为N-一乙酰基一5 一甲氧基色胺，结构式如下： CH CH2CH2NHCOCH3 MT具有广泛的生理作用．早期研究表明，它能使两栖类动物皮肤黑色素聚集 而导致皮肤变浅，并因此而得名．近20年的研究表明它不仅与人及脊椎动物的个 体发育、生殖功能、脑功能相关。而且还参与催眠、镇痛和免疫效应等活动．由时 差引起的二十四小时节紊乱及睡眠障碍可以通过有规律的服用MT得以治疗；补给 外源性的MT．可以控制黑色豢瘤、白色病、乳腺癌及肺癌等肿瘤的生长。MT还 具有抗氧化的作用。可以清除体内的羟白基，具有延缓衰老的作用． 合成褪黑激素的关键是合成5-甲氧基色胺(MTA)．根据文献报道，M1．A的合 成主要可以概括为两类：一是以5一甲氧基吲哚为原料进行合成，而5．甲氧基吲哚可 以由间甲苯酚经硝化、甲基化、酰化、还原环合、脱羧得到或由对甲氧基邻硝基甲 苯与缩醛反应再还原环合而得体l。5-甲氧基吲哚经格氏化反应或与二甲胺，甲醛反应 再亲核取代，得到3一乙腈基-5·甲氧基吲哚，继续还原为MTAp]。另一类是以对甲氧 基苯胺或对甲氧基苯肼为原料进行合成州，如对甲氧基苯肼与3．氨基二乙基缩丁醛 在氯化锌催化下缩合而成：或对甲氧基苯胺偶氮化后与3．乙氧甲酰．2坝啶酮缩合、 环化、脱羧而成．MTA经乙酰化得到褪黑激素．上述方法有的路线长，有的原材料 难得，还有的合成路线重复性差．我们选取用对甲氧基苯胺偶氮化后与2．乙酰基．5． 邻苯二甲酰亚胺基戊酸乙酯反应来合成MT．合成路线见图1．所用原材料易得， 路线相对简捷．中间体及最终产品的物化常数、收率与元素分析结果见表l。 0 O AcCH2C02c2Hs 一 }lcH2删，CH2Br———。 ∞。 ∞。， 嚣荽℃可口璺?＼()了％刚删3 器}岖)型L叼 熔点用WRX-IA数字熔点仪测定，温度未技正；NMR用80M核磁共振仪测 定，元素分析仪用PE2400Ⅱ-C碱S／O型元素分析仪测定，液相色谱用LCIO-AT型 高效液相色谱仪．化台物I的合成按参考文献I目介绍的加布里尔法进行．收率85％． 1 N．一(争—澳丙基)—邻荤=甲—0吲密(Ⅱ)的馘 L 在250m1的三颈瓶中加入7．6950．69(0．25m01)1，3一二澳丙烷和100ml丙酮， I(共计23．49， 搅拌并加热至回流，然后每隔1小时分批加入7．69、5．0g、3．29 0．126m01)，然后再回流反应24小时．反应完毕，过滤除去KBr，滤液浓缩，依次 回收77ml丙酮和209z，3—二澳丙烷，残余物用乙酸乙酯重结晶两次，得无色晶体． 重24．29，mp．70-72。C，收率72％． 2 2一乙酰基—5．—靠荤=甲硪亚胺基虎童乙翻(m)盼合成 在250ml三颈瓶中。将2．39(O．1m01)金属钠溶于50ml无水乙醇中．室温下， 向该溶液中加入13．69(O．105t001)乙酰乙酸乙酯，搅拌，反应液呈姜黄色，半小时 后加入化合物II26．3克(O．098m01)，然后加热至回流，并维持3小时．反应完毕， 过滤除NaBr，并减压浓缩回收乙醇，残余物溶于乙醚，用水洗涤．然后用无水硫酸 钠干燥，脱溶，得到浅黄色固体，用苯，石油醚重结晶，得到固体21．