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衰老机制与老年医学研究 昼夜钟影响衰老进程的机制 单永强 何琪杨 中国医学科学院／北京协和医学院 医药生物技术研究所北京】0D鸥0 应对人口老龄化的挑战。尤其是面对我国 基因表达和蛋白磷酸化实现。基因表达涉及染 经济欠发达时就已将进入老龄化社会的现实。 色质重塑机制，尤其是组蛋白的乙酰化。组蛋 迫切需要加强老年医学的研究。为健康老龄化 白H2、H3的乙酰化水平呈昼夜性变化．更有 提供理论和应用基础。人体衰老时，重大疾病 意思的是CLOCK蛋白本身既是转录因子。同 的发生率明显升高，明确衰老的机制是减少老 时还具有乙酰化酶活性，这可能与许多受昼夜 年性疾病发生的关键。衰老的原因除了遗传因 钟调节的基因需要快速表达有关。蛋白磷酸化 素外．环境因素也起重要的作用。许多研究表 通过影响昼夜钟蛋白的定位和降解而发挥作 明：调节生理和行为昼夜变化的昼夜钟(circa．用。研究小鼠肝组织发现，昼夜钟核心蛋白的 dianclock)，能够影响人体内如血压、激素分磷酸化参与调节昼夜钟的运行。 泌、睡眠和觉醒、消化液分泌以及免疫等功能， 从整体上阐明重大疾病发生机制的系统 并与许多重大疾病如肿瘤、冠心病、神经变性 生物医学研究正在广泛开展。目前研究十分活 疾病、忧郁症和睡眠障碍等的发生密切相关； 跃的microRNA分子。通过数量变化对生理功 昼夜钟调节机制失调能够明显地加速衰老的 能起精细调节作用。与其相类似．昼夜钟分子 进程。 通过不同时间的数量变化，调节人体的代谢、 昼夜钟调控机制存在于单个细胞中，在整 增殖以及内分泌等许多生理过程．保持与环境 体水平上分为主昼夜钟和外周昼夜钟。哺乳动 的变化相一致。用基因芯片检测小鼠肝和心 物的主昼夜钟位于大脑视丘后叶的视交叉上 脏。发现大约10％的基因表达受昼夜钟调节。 如果具体到某类基因，例如核受体的表达，近 核(suprachiasmaticnuclei，SCN)，通过SCN输 出同步化信号，如糖皮质激素、TNF0【、褪黑素40％的基因呈昼夜性表达．这可能是昼夜钟调 等，使外周昼夜钟输出的昼夜节律与大脑SCN 节功能广泛性的分子基础。 的节律保持一致。在哺乳动物中，共有11种核 近十年来。衰老的分子机制研究取得了重 心分子参与组成昼夜钟的振荡器(oscillator)：大进展。大量的研究表明：衰老的发生与自由 基损伤、不断累积突变分子密切相关。自由基 钟蛋白(CLOCK)、BMALl、NPAS2、节律蛋白 使蛋白羰基化、脂质过氧化、DNA突变和基因 1，2(PERl，PER2)、酪蛋白激酶18，8(casein kinaseI 组不稳定，最终导致衰老，而长寿的个体或突 8，8)、糖原合成酶激酶(GSK)一3p、孤 变体对自由基的抗性明显增高。类胰岛素生长 核受体REV—ERBd、隐花素1，2(CRYl， CRY2)。昼夜钟分子具有保守性，采用相似的 “转录一翻译反馈环路”调节模式。 起重要作用。敲除IGF受体基因的杂合小鼠， 昼夜钟的分子调节机制主要是通过调节 其寿命比野生型延长26％，能够明显地抵抗氧 团 第二届全国衰老与抗衰老学术在皇塑 化剂p锄quat所引起的氧化应激。染色质的端和高瘦素血症，明显