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药物基因组学在非小细胞肺癌化疗耐药中的研究进展 秦绪珍崔巍李永哲 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院检验科 摘要非小细胞肺癌约占肺癌的80％，是目前肿瘤导致死亡的主要病因之一。化疗药物 的应用，在改善非小细胞肺癌患者的生活质量、延长生存期等方面均发挥了良好的作用。但 耐药、严重副作用等情况的出现。限制了化疗药物的应用。如何针对不同患者选择个体化的 治疗方案，以取得最大的治疗效果，是临床迫切需要解决的问题。药物基因组学 为基础，研究药物代谢过程中的相关基因，观察基因突变与药效的关系。人类基因组多态性 最常见的形式是单核苷酸多态，本文通过总结NSCLC常用化疗药物代谢过程中相关基因的变 异情况，探讨药物基因组学在非小细胞肺癌耐药研究中的作用。①健择(GEM)，即吉西他滨， 研究发现胞嘧啶核苷脱氨酶、核糖核苷酸还原酶的基因变异与GEM耐药相关。②泰素(TXT)． 药品名为紫杉醇，微管蛋白编码基因的无义或者错义的突变和TXT化疗效果明显相关。③诺 维本(NOV，药品名为长春瑞滨)缺乏特异性的耐药基因，目前研究较多的是细胞色素P450 (CYP)和P一糖蛋白(MDRl)等代谢酶。④铂类药物中着色性千皮病基因、X线修复交叉互补 基因等基因突变与药物抵抗明显相关。⑤表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的药 物反应性与EGFR基因突变之间存在联系是目前公认的一个重要发现。通过在治疗前对患者 药物反应相关基因进行分子分型，将有助于临床个体化治疗的实施。 关键词药物基因组学：肿瘤个体化治疗：非小细胞肺癌 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年有将近一百万人死于肺癌。非小细胞肺癌 (Nonsmall一CellLungCancer，NSCLc)约占肺癌的80％，是目前肿瘤导致死亡的主要病 因之一。80年代以来化疗药物的应用，在改善肺癌患者的生活质量、延长生存期等方面均 发挥了良好的作用。但在临床治疗中相同临床分期的患者，采用相同的治疗措施，对治疗的 反应不同，预后也不同。如何针对不同患者选择个性化的治疗方案，以取得最大的治疗效果， 是临床迫切需要解决的问题。 是以基因多态性为基础，研究药物代谢过程中的相关基因，观察基因突变与药效的关系。人 nucleotide 类基因组多态性最常见的形式是单核苷酸多态(single polymorphism，SNP)， 约占全部形式的90％。它是基因组DNA序列中单个核苷酸的改变，在人群中发生的频率大 于或等于1％∞1。SNP中的非同义突变可引起基因编码的蛋白质功能改变，如导致代谢酶催 化活性、跨膜受体信号转导活动及结构蛋白结构的改变等。而位于基因调控序列中的SNP 则会影响蛋白表达量的改变，故SNP的生物学意义非常显著。本文对最近在NSCLC化疗常用 的药物基因组学研究作一总结。 健择(GEM)，即吉西他滨，是具有抗癌作用的核苷类似物，在细胞内经过核苷激酶的作 95 (ribonucleotide GEM代谢通路上关键酶基因变异的研究中，Fukunaga等发现6个SNP变异和氨基酸改变有关 氨酸，导致其结构的改变和催化活性的降低，减少了GEM在进入细胞作用前的降解，从而提 高个体对GEM化疗的敏感性。RRM是参与核糖核苷酸还原成脱氧核糖核酸的过程，为DNA修 复的限速酶。有报道RRMl基因2464GA变异和GEM耐药有关嫡’。 泰素(TXT)，药品名为紫杉醇，具有聚合和稳定微管的作用，主要靶点是微管，可以特 异性地结合到微管的13位上，使微管聚合成团块或束状，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分 裂阶段被牢牢固定，癌细胞复制受阻而死亡。Monzo等对49例NSCLC患者的肿瘤组织的研 究，发现32．7％的患者(16／49)在B微管蛋白基因的第4外显子发生了无义或者错义的突 变，突变基因和TXT化疗效果明显相关哺1。但其他研究者得出的结论并不一致，可能与研究 的种族和地区有关。泰素帝为紫杉醇半合成品，其主要的副作用是中性粒细胞减少症，有入 报道谷胱甘肽S转移酶基因的PI*A／*B等位基因、多药耐药基因的3435TT基因型和血液毒 性有关川。 诺维本(N0v，药品名为长春瑞滨)和泰素作用相反，它能够促进微管解聚，抑制细胞 内微管蛋白