人类基因组拷贝数变异和新药研究开发.pdfVIP

人类基因组拷贝数变异与新药研究开发 陈执中 (复旦大学药学院，上海200032) 摘要目的介绍近年来人类基因组研究的最新发展一一基因拷贝数变异(CNV)并进行评述以促进新 药的研究开发．方法查阅近年来国内外重要文献，综述人类基因突变与疾病和相关新药研究开发的进 展．结果及结论综合性的拷贝数变异图谱为基因组结构和人类疾病研究提供了重要资源，从CNV与疾 病的相互关联发现致病病因有助于新药研究开发，使疑难病症如帕金森病、癌症等的新治疗药研究有了 突破性进展． 关键词拷贝数变异，单倍型图谱，新药研究开发 2000年6月26日参加人类基因组计划(humangenome 学家公布完成了人类基因组草图。2001年4月以来，由于测序技术的不断提高加快了HGP的进程。2003 年4月人类基因组序列绘制成功【l】。基因组序列图首次在分子层面上为人类提供了一份生命“说明书”， HGP的完成翻开了生命科学领域研究新的一页，为多种遗传疾病、癌症及神经退化症的治疗提供了基础。 近年来，随着基因检测技术的发展，基因变异与疾病和其相关新药的研究更有了新的进展。 1．单倍型图谱计划 人类基因组计划公布的人类基因组图谱，各类人群绝大部分相同，仅小于l％的基因存在差异。人 nucleotide · 类基因组中基因差异是基因遗传标记称为单核苷酸多态性(single 人类基因组序列图谱，虽然揭示了人类生命的奥秘，但未能辨明遗传方面的差异。随着人类基因组 的深入研究，人们认识到了疾病的发生、发展与患者的遗传背景有关。 2002年10月科学家们制订了一次探索疾病之源的新科学计划——国际人类基因组单倍型图谱 (haplotypemap，HapMap)计划，由美国、日本、英国、加拿大和中国等国家参加pJ。 2005年国际HapMap联合集团提出了人类基因组的单倍型图谱f4】，此报告由美国、英国、日本、加 拿大、中国包括中国香港特区等几十个单位63位学者参予提出。报告了人类基因组的普通变异的公共 Map资源能够为遗传联合研究的分析和设计 本上选录了关于普通DNA变异的全部信息。报告显示Hap 提供指导，清楚明白地显示结构变异和重组以及鉴定位点。 2．基因拷贝数变异 人类基因组中的变异存在着许多类型，包括：单核苷酸多态性，小的嵌入一缺失多态性，重复序列 的不同数目和基因结构的交替等[Sl。研究核苷酸排列的变异即单核苷酸多态性(SNP)及其与健康和疾 病的密切相关已为医药界人们所认识。 multisite number 和复合多位点变异(Complexvariants)共同被称为拷贝数变异(copy number 或拷贝数多态性(copy 一类，是对基因差异性的一个新的了解167】。 2004年Sebat等报道了在人类基因组中的大规模拷贝数多态性f羽，指出大规模拷贝数多态性(大约 lOOkb或者更多)对正常人群间遗传变异的重要作用，20个个体表述的单核苷酸微阵列分析 (representationaloligonucleotidemicroarray 因含有神经病学的功能，调节细胞生长，调节新陈代谢以及几种基因已知其与疾病关系的70个不同基 因的拷贝数变异。 3．拷贝数变异图谱与疾病的关联 拷贝数变异图(CNV map)是一新的人类基因图谱，它补充了被称为“生命之书”中残缺章节，目 的是使研究人员可以分辨基因的增加、减少和变化，从新的角度解释基因与疾病的关联。 disease，PD)pJ。 disease，HD)是破坏性的神经系统疾病，是一种显性遗传病，主要是由 享廷顿舞蹈症(Huntington 享廷顿基因的第一个外显子的CAG重复序列异常扩增的基因变异产生了突变蛋白所致。 2006年Rovela．Lecrux等报道，淀粉样前体蛋白(amyloidprecursor