乙酰肝素酶抑制剂研究策略及其抑制剂JG3的药效特性与分子机制.pdfVIP

乙酰肝素酶抑制剂研究策略及其抑制剂JG3的药效特性和分子机制 耿美玉 中国科学院上海药物研究所 肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病。肿瘤转移是肿瘤的恶性特征之一，是癌症治疗的 主要障碍。众所周之，突破由结构蛋白和蛋白聚糖组成的细胞外基质(ECM)和基底膜这 一结构屏障是肿瘤转移的必然前提。近年研究发现，许多具有高度转移能力的肿瘤细胞可以 乙酰肝素(HS)，一方面破坏细胞外基质的完整性，促进肿瘤细胞的侵袭：另一方面可释放 绑定在细胞和ECM中的bFGF、VEGF等生长因子，促进肿瘤新生血管生成、肿瘤侵袭与转 移。因此，靶l句heparanase研究开发抗肿瘤药物无疑为肿瘤治疗提供了又一可选择的空间。 PI一88是目前国际上唯一具有开发前景、进入临床研究的寡糖类heparanase抑制剂，但 其存在抗凝效价高，毒副作用大等缺点。基于heparanase在肿瘤转移中的重要地位和作用特 点，积极研制具有我国自主知识产权的靶向heparanase的抗肿瘤药物意义重大。 据底物竞争性抑制原理，从糖库中筛选发现了一个能与heparanase结合且抑制其酶活功能的 寡糖分子JG3，系统的生物学研究表明其抗肿瘤生物学特性全方位优于第一个抑制剂P188， 且JG3的抗凝效价是P188的1／3，目前已进入临床前评价阶段。 肝素酶与其作用底物的结合，进而抑制乙酰肝素酶对HS的降解，减少高表达乙酰肝素酶 NIH．3T3工程细胞和自然高表达乳腺癌细胞MDA—MB-435的侵袭，抑制细胞外基质中碱性 引起的内皮细胞血管生成作用。体内，JG3可以抑制黑色素瘤细胞B16F10肺转移，抑制人 乳腺癌MDA．MB435裸小鼠移植肿瘤原位生长，肺转移及血管生成。 特别值得关注的是，JG3对于原位移植瘤的生长也具有明显的抑制作用。基于heparanase 主要参与介导细胞的浸润行为，JG3单纯靶向heparanase的底物降解酶活作用不能完全解释 其突出的抗肿瘤生长的生物学特性。深入研究发现， JG3能通过靶向Mrell，抑制NFkB 非经典通路。不同于传统NFkB抑制剂的非选择性局限，JG3高选择性靶向NFkB特定通路 组成元件，克服了传统抑制剂不可避免的免疫功能低下的缺陷。该研究挑战了NFkB抑制剂 的研究理念，并由此提出靶向Mrell是NFkB选择性抑制剂理性设计的潜在靶点。 综上所述，本研究发现JG3具有明显的体内外抗肿瘤活性、显著的抗肿瘤新生血管生 成和抗肿瘤转移作用，明晰的分子机制以及独特的作用模式，为抗肿瘤药物研究拓辟了新径， 为该类药物的理性设计提供了重要的分予模板，首次系统阐释的JG3与乙酰肝素酶相互作 用的构效关系规律研究意义重大，为肿瘤生物学和肿瘤治疗学研究提供了重要的理论依据。 7