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新型隐球酵母铜代谢与致病．陛相关研究进展 姜楠，杨娇，李中明，郝晓冉，潘皎，朱旭东木 南开大学生命科学学院微生物学系，天津，300071 幸Email：xudon982@nankai．edu．ell 作为必需的营养元素，铜离子参与许多重要细胞活动，如呼吸链的氧化磷酸 disease， 化产生ATP(ReesThiele2004)。铜代谢的失调导致人类Willson’S A，LutsenkoS．2009)。同时铜离子有 神经性衰老疾病，如Alzheimer’S等(Gupta cerevisiae中开展 极强的细胞毒性，所以铜代谢受到严格调控，在Saccharomyces 的研究积累了一定的关于铜代谢的信．息(ReesThiele2004)。我们前期研究证实 铜代谢与新型隐球酵母Cryptococcusneoformans的致病因子生成、抗胁迫、形态 发生等有密切关系。 担子菌新型隐球酵母是临床主要病源真菌之一，易感人群包括爱滋病患者、 eta1．2005)。临床症状是致 化疗的癌症病人、免疫抑制剂和激素使用者(Idnurm 命性脑炎对骨髓。通常临床分离到四种血清型，即A、B、C和D型，A具有 较强毒性。菌株H99和JEC2l的基因组全序列已经完成，为开展真菌致病性的 功能基因组学研究提供了有利条件。对新型隐球酵母研究表明，有三种主要毒性 因子(virulence 2)高温 factors)，即：1)产生一种含铜氧化酶一漆酶(1accase)； eta1． 2005)。研究这些毒性因子的表达调控是理解真菌致病性和致病过程的主要途径。 利用全基因组随机突变技术以及同源物靶向敲除技术，得到一些与铜代谢相 关的基因，分析发现这些基因与致病因子生成以及致病性相关。例如，CLC．型 氯离子通道基因(CLCl)突变的结果是漆酶活性消失、荚膜不能合成、细胞在 中性pH值条件下生长缓慢，毒力明显减弱。进一步分析发现，突变株中存在漆 酶mRNA和蛋白，表明漆酶活性缺失发生在转录后的过程中，进而证实由于漆 et 酶蛋白以无铜的apo—enzyme存在，铜离子能够恢复clcl突变株漆酶活性(Zhu a1．2010)。另外，我们还发现铜离子对铜蛋白漆酶表达有强烈的诱导作用，铜应 factor)CUFl负责激活漆酶的诱导表 答转录因子(copper-dependenttranscription et 达(Jianga1．2009)。我们观察到CUFl敲除的敲出突变株，对细胞的表现有广 泛影响，包括铜离子对漆酶诱导作用的消失，对menadione、H202敏感，37℃生 长减慢，影响荚膜生成，细胞壁的生成等。上述研究表明，如同碳源、氮源等营 养物，铜离子是Cneoformans致病性的必需因素之一。 4