以ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究进展.pdfVIP

16床与实验病理学杂志 JClinExpPathol 2008Oct；24(5) ·607 · 以ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究进展 甄时建 ，杨举伦 关键词：ras原癌基因；ras蛋白；信号转导通路；肿瘤治疗；文 的就是ras基因本身的突变。大约30％的人类肿瘤 中出现 献综述 ras基因点突变，最常见是 K．ras的点突变 (大约占85％)，其 中图分类号：R73 文献标识码：A 次是 N—ras(约 15％)，再次是H—ras(小于 1％)。这些点突变 文章编号：1001—7399(2008)05—0607—06 的ras蛋白失去GTP酶活性 ，阻止 GTP酶激活蛋 白对 ras蛋 白活性形式的水解，从而导致 ras蛋白以活性结合形式存 研究发现大约30％的人类肿瘤存在 ras基 因突变，且多 在。在人类肿瘤中，几乎所有 的ras蛋白活化是 由编码子 种肿瘤均检测到 p21Ras过表达，表 明ras基 因突变和 12、13和61的突变所致 。 p21Ras过表达确实与恶性肿瘤的发生有关。因此，针对 ras Eg，HER family 蛋白的肿瘤靶向治疗也成为肿瘤治疗学的研究热点。本文 将以ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究综述如下。 1 Ras蛋白信号通路 p21Ras是一种信号传递蛋白，其功能是调节细胞的分 化增殖。正常情况下为与 GDP结合的非活化状态 ，与 GTP 结合后则变成活化状态。p21Ras的信号传递过程如下：外 源性增殖信号如表皮生长因子(EGF)与其细胞膜上的受体 (her2)结合后，该受体胞膜内侧的酪氨酸残基发生磷酸化， 磷酸化的酪氨酸残基又与其适配蛋白如 Grb2的SH2区结 合，Grb2分子的SH3区又与 SOS蛋 白相合。SOS蛋 白是鸟 嘌呤分离刺激因子 ，在其作用下，p21Ras与GDP分离然后与 GTP结合而活化 (图1)。活化的p21Ras又激活下游的效应 图1 ras蛋白上、下游信号通路 (引自AlexA，Adjei．Blockingonco— 子如丝氨酸一苏氨酸激酶 raf-1、磷酸肌醇3激酶PI3K、磷酸 genicrassignalingforcancertherapy．JournaloftheNationalCancerIn— 脂酶C(PLC)，这些下游效应子 的激活启动了相应 的效应 stitute，2001，93(14)：1062—1074) 链 ，从而导致细胞的增殖 (图1)。因此，p21Ras只有结合到 细胞膜内表面才能发挥其信号传递功能，细胞质内游离的 (2)p21Ras过表达 p21Ras过表达见于乳腺癌 、膀胱癌、 p21Ras则处于非活化状态。 基底细细胞癌 、鳞状细胞癌、皮脂腺癌、B细胞淋巴瘤，在乳 正常情况下Ras信号链只有短暂的活性 ，因为细胞内的 腺癌、膀胱癌、鳞状细胞癌前驱病变 中也发现 p21Ras过表 GTP酶激活蛋白(GAP)能激活GTP酶，及时降解与 p21Ras 达。 结合的GTP；此外p21Ras自身也有低度GTP酶活性 ，能够降 (3)GTP酶激活蛋 白缺失 在肿瘤内ras蛋白也可能 由 解与其结合的GTP，从而使 p21Ras转变成与 GDP结合的非 于GTP酶激活