抗HIV药物的现状与进展.docVIP

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染导致的人体防御机能缺陷(尤其是细胞介导的免疫机能缺陷)，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。　　自从1981 年发现首例艾滋病以来，全球已有数以千万计的HIV感染者，由于缺乏针对HIV的特效治疗方法，绝大多数感染者在发病后难逃死亡的厄运。预计至2020 年，将有2亿人感染HIV。因此艾滋病被称为“世纪癌症”。为了战胜艾滋病，世界各国的科学家研制出了许多治疗药物，这些药物可以大致分为以下三类：抗 HIV病毒药物，免疫调节剂和机会性感染药物。本文将介绍其中最为重要的抗HIV病毒药物的现状和研究进展。一、人类免疫缺陷病毒的病原学为了了解抗HIV病毒药物，有必要对人类免疫缺陷病毒的病原学加以介绍。1. 人类免疫缺陷病毒(HIV)的分子结构　 　HIV颗粒呈球形，直径90 nm～130nm。病毒的核心呈中空锥形，由两条相同的单链RNA链、逆转录酶和蛋白质组成。核心之外为病毒衣壳，呈20面体立体对称，含有核衣壳蛋白质。最外层为包膜，包膜上的糖蛋白(GP120，GP41和P17)有刺突状结构，是HIV与宿主细胞受体结合位点和主要的中和位点。 HIV属逆转录病毒科慢病毒属，其RNA中含有gag、env 和pol基因以及6种调控基因 (tat，vif，vpr，vpx (vpu)，nef，rev)。gag基因编码病毒的核心蛋白；pol基因编码病毒复制所需要的酶类(逆转录酶、整合酶和蛋白酶)；env基因所编码病毒包膜蛋白，是HIV免疫学诊断的主要检测抗原。调控基因编码辅助蛋白，调节病毒蛋白合成和复制。现有两型HIV：HIV-1和HIV-2，它们主要区别在于包膜糖蛋白上。HIV是一种变异性很强的病毒，不同的病毒株之间差异很大，甚至同一毒株在同一感染者体内仅数月就可以改变，使原中和抗体失去中和效能，这给HIV疫苗的研制造成很大困难。目前在全球流行的HIV-1毒株已出现三个组，即M、O和N 组，其中M组又可分为A到J10个亚型，而且亚型间的重组体已有发现。HIV-2现有A～F 6个亚型。目前也有学者根据病毒的生物学特性对HIV-1进行分群，如根据病毒与宿主细胞结合所利用的辅助受体的不同(CCR5、CXCR4)，分为R5 和X4毒株；或根据宿主范围及复制特性不同，分为非合胞体诱导株(NSI)和合胞体诱导株(SI)；有毒力株和无毒力株；快/高型和低/慢型等。2. HIV致病过程 HIV主要感染CD4阳性T淋巴细胞，在T 淋巴细胞分类中，CD4代表T辅助细胞。CD4+T淋巴细胞是HIV感染的主要靶细胞，而其本身又是免疫反应的中心细胞。CD4+T淋巴细胞记数作为直接测定免疫功能的方法，是提供HIV感染病人免疫系统损害状况最明确的指标。CD4+T淋巴细胞记数测定的主要意义：①用于HIV感染者的疾病分期：凡 CD4+T淋巴细胞＜200/mm3或CD4+T淋巴细胞的百分比＜14%的HIV感染者可归入艾滋病。②判断HIV感染者的临床合并症（各种机会性感染与CD4+T淋巴细胞的相关性），如CD4+T淋巴细胞＜200/mm3时，容易发生卡氏肺囊虫肺炎；而巨细胞病毒感染和鸟分支杆菌感染常发生于CD4+ T淋巴细胞＜50/mm3的病人，极少见于CD4+T淋巴细胞＞100/mm3的病人。③帮助确定抗HIV药物治疗及机会性感染预防性治疗的适应症，例如，当CD4+T淋巴细胞＜200/ mm3时，应给予抗卡氏肺囊虫肺炎的预防性治疗。④抗HIV药物疗效的重要判断指标。CD4+T细胞和巨噬细胞，整个过程分为三步：①HIV的包膜蛋白GP120与细胞表面的CD4结合，使GP41暴露。由于GP41的疏水性较强，它的一端就进入到靶细胞中去，于是病毒包膜与靶细胞融合，病毒核心随之进入靶细胞。在GP120与CD4结合时，GP120会采用“糖衣”和“隐藏结构”等方法而逃避免疫系统的攻击。②HIV的核心进入靶细胞后脱壳，以基因组中的RNA链为模板，由逆转录酶催化生成一条单链的DNA(DNA负链)，然后由核糖核酸酶将RNA模板降解，空出的位置让第二条互补的单链DNA合成(DNA正链)，所形成的双链就是前病毒。③前病毒在胞浆中形成后进入细胞核，在整合酶的催化下，整合到细胞的基因中去。HIV一旦进入靶细胞，病毒就开始了它自己特有的生命周期，最终杀死T4细胞，摧毁人体免疫力。HIV致病过程及抗HIV作用的靶点二、抗HIV病毒药物的作用靶点　　HIV病毒的生活周期包括吸附、脱壳、逆转录、整合、转录、翻译和包装等过程，其中任何一个过程均可作为药物治疗的靶点。下表所列是一些已证明对HIV病毒具有抑