肾癌的靶向治疗现状与进展.docVIP

肾癌的靶向治疗现状与进展 寿建忠，马建辉 【摘要】靶向治疗是转移性肾癌的一线及二线治疗手段，其药物从作用机制主要分为两类：抗血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）和抑制mTOR途径。抗VEGF/VEGFR药物如索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗联合IFN-α和帕唑帕尼。抑制mTOR途径包括替西罗莫司、依维莫司等。多个靶向药物国外的III期随机对照临床研究显示，靶向药物明显改善了转移性肾癌的无进展生存期（PFS）或PFS和总生存期（OS）。靶向药物有独特的不良反应，尤其是多靶点药物。目前尚缺乏预测靶向药物治疗肾癌疗效和不良反应的标志物。在中国，索拉非尼、舒尼替尼治疗晚期肾癌也积累了丰富的临床经验，其疗效及不良反应可能与欧美国家有一定的差异。 【关键词】肾癌；靶向治疗；血管内皮生长因子；mTOR途径 从2005年12月美国FDA批准索拉非尼（sorafenib）作为治疗晚期肾癌的首个靶向治疗药物上市以来，陆续有舒尼替尼（sunitinib）、替西罗莫司（temsirolimus）、贝伐珠单抗（bevacizumab）联合IFN-α、帕唑帕尼（pazopanib）、依维莫司（everolimus）等靶向药物被批准在美国等一些国家上市。虽然中国参加了替西罗莫司、帕唑帕尼、依维莫司等国际间临床试验研究，但目前仅有索拉非尼和舒尼替尼被国家食品药品监督管理局批准用于晚期肾癌的治疗，本为将从肾癌的病理学基础及发生机制、药物的作用靶点与分类、临床疗效及不良反应、新辅助及辅助治疗价值、靶向药物间的联合、疗效预测等方面做一综述。 1 肾癌的病理学基础与发生机制 在病理上肾癌并非单一疾病，主要有透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌、未分类癌等亚型，其中以透明细胞癌最常见，占肾癌的80%~85%。目前，用于晚期肾癌靶向治疗药物作用的靶点包括血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）、mTOR途径等。 通过对遗传性VHL综合征的研究发现，VHL基因失活可导致遗传性肾透明细胞癌的发生。约70%的散发性肾透明细胞癌患者癌组织中也存在VHL基因的突变、杂合性缺失或甲基化而导致VHL蛋白的失活，无法正常调节缺氧诱导因子（HIF-α）的表达，从而使HIF-α水平升高，而后者蛋白的升高可转位至细胞核内调节缺氧诱导基因的转录，导致信号传导途径其下游包括VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF）III期随机对照的临床研究证明，舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐珠单抗联合IFN-α对于转移性肾细胞癌疗效显著优于传统的IFN-α，而对于中高危的转移性肾癌替西罗莫司的疗效优于IFN-α，明显改善了转移性肾癌的无进展生存期（PFS）或PFS和总生存期（OS）（表2）。虽然各个靶向治疗药物未进行疗效间的直接比较，尚难以明确谁优谁劣，但靶向药物已经成为转移性肾细胞癌一线、二线治疗的标准手段。 表2 靶向药物治疗转移性肾癌的III期随机对照临床研究疗效 研究者 方式 药物 病例数 客观反映率（ORR）/% PFS/月 OS/月 Motzer,et al 一线 舒尼替尼、IFN-α 375 31 11.0 26.4 375 6 5.0 21.85 P0.001 P0.001 P=0.051 Escudier,et al (AVOREN) 一线 贝伐珠单抗+IFN-α、IFN-α 327 31 10.2 23.3 322 13 5.4 21.3 P=0.0001 P=0.0001 P=0.129 Rini,et al (CALGB90206) 一线 贝伐珠单抗+IFN-α、安慰剂 25.5 8.5 18.3 13.1 5.2 17.4 P0.0001 P0.0001 P=0.069 Hudes,et al 一线 替西罗莫司、IFN-α 209 8.6 3.1 10.9 207 4.8 5.5 7.3 P=0.008 Sternberg,et al 一线 帕唑帕尼、安慰剂 11.1 2.8 P0.0000001 二线 帕唑帕尼、安慰剂 7.4 4.2 P0.001 Escudier,et al (TARGET) 二线 索拉非尼、安慰剂 451 10 5.5 19.3 452 2 3.1 15.9 P0.001 P0.001 P=0.015 Motzer,et al 二线 依维莫司、安慰剂 272 1 4.9 138 0 1.9 P0.001 3.1 靶向药物在欧美国家的临床疗效及主要不良反应 3.1.1 索拉非尼