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各期临床试验方案设计要点 一、I 期临床试验方案设计要点 I 期：临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次 给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。 I 期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际 非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临 床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名 称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、 样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标 准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、 病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始 I 期临 床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计 分析；⑾总结报告；⑿末页。 1.1 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点 ② 一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。 ②最小初试剂量按 Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李 家泰主编《临床药理学》第二版 1998：298）。 ③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。 ④剂量组常设 5 个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设 3 组，剂量与临床接 近的组人数 8～10 人，其余各组每组 5～6 人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确 定前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受 试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。 ⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括 处理意外的条件与措施。 ⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart） 与各项观察指标。 1．2 单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 ①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低 3 个剂量， 其中，中剂量应与准备进行临床 Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3 个剂量之间应呈等比或 等差关系。 ②受试者选择选择符合入选标准的 8~10 名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情 同意书。 ③试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入 3 个试验组，每组受试 者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3 次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的 顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过 5 个半衰期，一般间隔 7~10 天。 表 1 三向交叉拉丁方方案 随机分组 第一次试验剂量 第二次试验剂量 第三次试验剂量 第一组 低 中 高 第二组 中 高 低 第三组 高 低 中 ④生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法。应详细写 明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与出厂日期。 ⑤药代动力学测定方法的标准化与质控方法 •精确度（Precision ）：日内差 CV%应10%，最好5%。 •重复性（Reproducibility）：日间差 CV%应10%。 •灵敏度（Sensitivity）： ① 要求能测出 3~5 个半衰期后的血药浓度，或能检测出 1/10Cmax 浓度； ② 确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线范围内，并能达到 精确度考核要求。 ③ 回收率（Recovery）：在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回收率 应不低于 70%。 ④ 特异性（Specificity）：应证明所测药物为原形药。 ⑤ 相关系数（Correlation Coefficient）：应用两种方法测定时，应求相关系 数 R 值，并作