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第三届中国晶型药物刀f发技术学术研讨会 学术交流论文 药物多晶型分析方法的研究进展 王钰莹 首都医科大学中医药学院中国中医科学院中药研究所北京100069 刘晓谦，王智民·，·张启伟，高慧敏 中国中医科学院中药研究所中药质量控制技术国家工程实验室北京100070 摘要：固体药物晶型直接影响药物的安全有效性和质量可控性，对固体药物晶型 的研究已经成为研发和生产过程中必须注意的问题之～，在国内外越来越受到重 视。本文综述了自多晶型药物发现以来出现的各种分析技术，包括最早出现的熔 点法、溶解热测定法、密度测定法等，常用的分析方法如X．射线衍射法、热分析 法、振动光谱法等，以及近些年出现的新技术新方法，并总结了各种方法的优缺 点，以供研究人员进行参考。 关键词：药物多晶型；X．射线衍射法；热分析法；振动光谱法；新技术；新方法 多晶型现象在固体化合物中广泛存在，有机化合物中大约1／3的物质存在多晶 型现象。自1832年乌勒和列别克发现苯甲酰胺化合物的多晶型现象，药物多晶型 现象开始进入药学工作者的研究视野，药物多晶型直接影响着固体药物的质量和 疗效，近年来在国内外引起了广泛的重视。目前，对于固体药物的多晶型研究， 已经成为新药开发和新药报批过程中重要的组成部分。在多晶型现象被发现的近 百年时间里，涌现了一系列用于多晶型鉴别和结构测定的方法。最早应用的方法 包括熔点法、溶解热测定法、密度测定法和热膨胀法等，目前广泛应用的方法主 要有X射线衍射法，振动光谱法、热分析法、显微法和固体核磁共振法等，随着 科学技术的发展，近年来又涌现一些新的技术包括核电四级矩共振、兆赫冲波谱 法和计算机辅助预测等方法。由于多晶型的药物特点不同，单独使用一种方法有 时很难全面显示药物晶型的全部特征，故需要借助联用技术实现鉴别和表征。各 ‘I通讯作者】王智民，研究员，研究方向：中药化学与中药质量控制，Tel／Fax：010 E-mail．zhmwl23@263．net。 【作者简介】王钰莹，硕士，研究方向：中药化学，Tel 145 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 种分析方法各有优缺点，在研究过程中可根据实验条件选择合适的分析方法对多 晶型进行鉴别和研究。 1．早期的多晶型分析方法 1．1熔点法 多晶型药物由于晶格能存在差异，因而不同晶型药物的熔点可能不同。比如 头孢呋辛酯，它的a和p晶型，熔点分别为205℃、175℃【¨。但一些药物的多晶 型熔点相同，熔点法就不能作为鉴别晶型的方法。如譬马西平，用不同浓度的乙 醇重结晶得到A、B两种晶型，但它们的熔点均为190-192℃【2l。对于熔点不同 的多晶型药物，熔点法是操作简便、价格低廉、结果易得的方法、可用作初步判 断多晶型。 1．2溶解热测定法 药物的晶型不同，则其晶格能不同，热焓不同，溶解热也不同。如在pH磷酸 盐缓冲液中的测定那格列奈B、H、S三种晶型的平衡溶解度，计算得到三种晶型 ； 的溶解热分别为AHfo斫=42．84KJ·mol1；’AHH嘲m_28．44Ⅺ·mol一 型的不同，是较为简便的方法。 1．3密度测定法 多晶型药物由于空间排列方式和晶胞参数排列方式不同，密度会有所差别， 可以通过测定密度的方法来验证药物多晶型的存在。 1．4热膨胀系数法 多晶型物质的热膨胀系数会在晶型转变的瞬间发生较大变化，通过测量热膨 胀系数的突变，可以判断多晶型的存在。由于药物的熔点通常较低，所以热膨胀 系数法在药物多晶型的应用中很少见，该方法主要用于复合材料的晶型转变分析 中。如分析Na2S04／Si02复合相变储能材料的晶型转变过程中，通过测定热膨胀特 性发现二氧化硅和硫酸钠两相在材料制备过程中均出现多次晶型转变现象，并推 测对热膨胀起主要作用的是Na2S04【4】。 1．5磁性异向仪法 由于晶体内部质点在各个方向上排列的距离不同，其性质也表现出差异。例 第三届中国晶型药物研发技术