哮喘治疗的新趋势：抗白三烯药物.pdfVIP

苔届全国儿童呼吸系统疾病学习班资料汇编 哮喘治疗的新趋势：抗白三烯药物 ＼一，／ 浙江大学医学院附属儿童医院 唐佩文 哮喘是一种慢性气道疾病，其特点为不同程度的可逆性气道阻塞和气道对于各种生理因素 及药物的高反应性。以前，认为哮喘是气道平滑肌收缩的结果，从而导致临床上出现喘息、咳 嗽、胸闷、气短等症状。支气管扩张剂可以缓解这些症状，然而潜在的炎症发展过程却没有得 到有效的治疗。八十年代后期发现，即便是轻度哮喘病人，其支气管粘膜活检也表现出持续的 炎症改变，如嗜酸性细胞和其它炎性细胞浸润引起的上皮细胞损坏及上皮下纤维化。随着对哮 喘发病机制中炎症重要性的认识，人们把研究的重点集中在阐明哮喘的炎症机制上，其目的是 确定新的哮喘治疗战略。 f病理生理学1 哮喘的重要临床特征是急性支气管收缩、喘息、呼吸困难、咳嗽、粘液分泌增加、血液和 组织中嗜酸性细胞增加及非特异性气道高反应性。 哮喘病人受到抗原刺激后的第1小时内，会立即出现肺功能降低，随后是一段恢复期。大 约有50％的病人在接触抗原后6．24小时的迟发相中，会出现肺功能的下降。早期反应是由于 变应原与肥大细胞表面的特异性免疫球蛋白E(LgE)结合所致。这种肥大细胞在肺部粘膜表面 广泛存在，随后它们产生炎症介质，如组胺、前列腺素(PG)、血小板活性因子(PAF)和白三 烯等。在以上这些介质中，半胱氨酰白三烯似乎在早期支气管收缩反应中起了主要作用。 早期反应中释放的介质引起许多细胞粘附分子的上调现象，如细胞间粘附分子．1(IC√蝴．1) 和血管细胞粘附分子．1(vACM．1)。它们可使嗜酸性细胞粘附到肺血管内皮并使血液外渗进入 肺组织。嗜酸性细胞可产生大量的LTC。，从而加重变态反应。嗜酸细胞颗粒中含有许多蛋白， 包括主要碱性蛋白(MBP)和嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)，它们可使上皮细胞脱落。神经末稍 的外露与非特异性气道高反应性发生有关。 然而，变应原激发后产生的迟发相反应与临床哮喘所见到的反应相似。哮喘病人的痰液和 肺泡灌洗液(BAL)中的细胞学检查主要为嗜酸性细胞。这些嗜酸性细胞具有颗粒密度低的特 点，而低密度嗜酸性细胞的出现也许提示相对幼稚的嗜酸性细胞，或是曾有过部分脱颗粒，抑 或是一种激活状态。低密度嗜酸性细胞分泌的LTC4比正常密度的嗜酸性细胞多，这种类型的嗜 酸性细胞会造成组织损伤。最近，有证据表明半胱氨酰白三烯可促进嗜酸性细胞向肺中迁移。 哮喘所涉及的细胞不只限于嗜酸性细胞。慢性哮Ⅱ嵩病人尸体解剖后的病理检查发现：粘膜 增厚，粘膜下有嗜酸性细胞、中性白细胞、单核细胞和淋巴细胞等炎性细胞浸润，而这些细胞 也可在哮喘病人的痰液、BAL液和支气管组织中发现。肺巨噬细胞．肺部炎症的哨兵细胞，具有 低亲和力的kE受体，可以释放多种脂质介质，包括前列腺素、m。、PAF，还‘町以释放化学 肺组织的聚集，并释放多种致炎介质。 苔届全国A童呼吸系统疾病学习斑资料汇编 根据慢性炎症的发展过程刘+以预测哮喘病人气道的结构改变。作为气道壁普遍增厚、平滑 肌细胞收缩的结果，解释了哮喘时气道口释迅速改变的特点。气道壁的增厚是由于支气管血管 充血、液体分泌增多、结缔组织沉积、平滑肌细胞肥厚、以及上皮细胞和腺体增生的结果。 [现有治疗方法的局限性] 当前，在哮喘防治指南中倍受推崇的治疗方法是所谓“阶梯式保健治疗方法”。虽然这种防 治策略在改善哮喘病人的保健方面走了一段很长的路，但仍需要开发新型高效、安全的抗哮喘 药物，尤其是能有效对哮喘中炎症发展过程的药物。此外，病人对治疗方式的依从性差，是治 疗成功的主要障碍。这一点对吸入性药物尤其重要。很多病人由于不能正确掌握吸入器的使用 技术而未得到充分治疗。因此，开发比现有治疗方法更简便的给药装置和药物(如口服剂型， 减少给药频率)将会受到病人和医生的欢迎。 Bz一激动剂在病情不稳定和哮喘难以控制的病人中频繁使用，加重哮喘，增加死亡率以及在 u 停药后可能出现反弹现象。使用茶碱的主要限制是它的治疗窗窄，有效血浆浓度为8一lOg／m1。 而当血浆浓度升至15—20ug／ml时就会出现不良反应，如震颤、恶心、中枢神经系统兴奋和潜 在的心血管系统毒性。 由于吸入性皮