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维普资讯 200g~第2期 医药化工 19 篷 头孢菌素 中间体制备方法概述 王深贵 在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份 代替，就构成了合成各种头孢菌素类半合抗的高级中 额 ，而其相关 中间体也连带着表现出可观的市场潜 间体 ，又称关键 中间体。高级 中间体与初级中间体相 力。 目前 ，头孢类抗生素 中销量最大的品种有头孢 曲 比，结构复杂 ，只需经过较少的工艺步骤即可完成该 松钠、头孢唑啉钠 、头孢噻肟 、头孢三嗪、头孢哌酮和 品种原料药的合成 。许多品种的头孢菌素类半合成抗 头孢呋辛 (酯)等 ，相应 的中间体包括 7-ACA、7一 生素在 3位上具有相同的侧链 ，一种关键中间体常可 ADCA、GCLE、氨噻肟酸 、AE一活性酯 、三嗪环、四氮唑 用于合成多种头孢菌素类半合成抗生素。这类高级中 乙酸、甲巯 四氮唑、HO—EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺 间体或关键 中问体的开发和利用，是头孢菌素类半合 盐(SIMA)D．／及氯磺酸异氰酸酯等 。下面就介绍几种重 成抗生素生产发展的一个值得关注的新动向。一些高 要中间体的概况 。 级中间体的概括见表 1。 表 1中的7-TMCA又称作 TEA—ACA，通常为 白 1头孢类药物的3大母核 色至微黄色细小粉末状 晶体 ，在见光 、受热及受潮的 情况下不稳定 ，故需要在 2-8~C下避光防潮保存 。 头孢类抗生素由母核与侧链组成 ，头孢类抗生素 7-TMCA的实验室合成方法通常为：在反应瓶内 母核主要有7一氨基头孢烷酸(7一ACA)、7一氨基一3一乙 加入 7一ACA 27．2g (0．10mo1)、水 200mL和丙 酮 酰氧基头孢烷酸 (7-ADCA)、7-苯乙酰胺一3一氯 甲基 100mL，于搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液，将反应液 头孢烷酸对 甲氧苄酯 (GCLE)三大类。根据 以往 的合 的pH值调节到7．9，升温至 45℃，加入 1一甲基一5一巯 成方法及应用研究发现 ，7-ADCA的合成 已取得较大 基 四唑 19．6g(1．15mo1)的丙酮溶液 200mL，于80℃搅 进展，但由于其 C一3位的甲基难 以进行化学修饰，从 拌 3h。反应毕 ，冷却至 10℃，用 6mol／L盐酸调至pH 而限制了其他官能团的引入 。7-ACA一般从头孢菌 为 3．9，冷却至室温，继续搅拌5min，过滤，用丙酮洗 素C(CPC)经酶法裂解所得 ，目前中国对 7-ACA的需 涤 ，干燥 ，得 7-TMCA25g，收率为 75％。该方法反应 求大部分依赖于进 口，因而成本较高 ，限制了以7一 条件温和，步骤简单 ，容易实现工业化生产 ，收率也 比 ACA为中间体的头孢类素的生产。现在 GCLE的研究 较满意。得到的7-TMCA会 比其初始原料 7-ACA和 开发已逐渐成为抗生素工业的热点之一。因为它以青 1一甲基一5一巯基四唑有较大幅度的增值。 霉素G钾盐为起始原料 ，价格便宜，最重要的是其 C一 采用二苯基甲酯化的方法保护 7-TMCA的羧基 ， 3位上连接的是一CH2Cl，实现 ．『官能团的转换 ，可以 在 7位上引入 甲氧基 。可进一步得到另一级中间体 ， 以此为先导化合物，制得 C一3位含双键、硫 甲基 、氮甲 其化学结构见图 1。 基等的新一代头孢类药物。 1．17一ACA踟 7-ACA主要用于合成头孢氨苄、头孢羟氨苄、头 孢拉定、头孢克罗、头孢他