从发病机制探讨IgA肾病的治疗.pdfVIP

从发病机制探讨0gA肾病的治疗 谢院生 陈香美 3) 解放军总医院全军肾脏病研究所暨重点实验室(北京10085 IgA肾病是以肾小球系膜区IgA沉积为特征的肾小球肾炎，分为原发和继发。原发性IgA 肾病是世界上最常见的原发性肾小球疾病，是我国最常见的慢性肾脏病u1。大多数IgA肾病 呈进行性发展，发病后每10年约有20％的患者进展到尿毒症。IgA。肾病是目前我国慢性肾衰、 尿毒症的第一位原发病。因此研究IgA肾病的发生发展机制，延缓IgA肾病的进展具有重要 的意义。 尽管IgA肾病的发病机制尚未完全阐明，但经过近40年的研究，对IgA肾病的发生发 展机制有了一定的认识。本文有针对性地从IgA肾病相对特异的发生发展机制入手，结合笔 者自已的临床和研究体会，探讨IgA肾病的治疗策略及疗效。 IgA。肾病除了IgA在肾小球系膜区沉积等相对特异的发病机制以外，还有很多和其他慢 性肾脏病共同的进展机制瞳1，如肾素血管紧张素活化，肾小球高灌注、高压力、高滤过以及 肾小球硬化和肾问质纤维化等，需要使用血管紧张素转换酶抑制剂或／和血管紧张素受体拮 抗剂等，不在本文作详细的讨论。 一、 IgA肾病的发病与进展机制 IgA肾病的核心是IgA在肾小球系膜区沉积，并导致肾小球系膜细胞的增殖和系膜基质 增多，进一步发展导致肾小球硬化、间质炎细胞浸润、肾小管萎缩，最后导致肾功能衰竭。 在整个发生发展过程中，可能涉及很多方面，如遗传因素、IgA分子铰链区糖基化异常等。 本文主要从沉积在肾小球系膜区IgA的产生与来源、肾小球系膜对IgA的反应、凝血纤溶异 常以及肾内血管病变等方面阐述IgA肾病的发生发展机制和干预治疗的靶点。 I．IgA的产生及来源异常 两种形式存在。plgA常为二聚体，含有一个21kd分子量的J链。IgA和J链均由浆细胞产 生，且plgA在分泌之前即已聚合完成。正常人血中的IgA主要是mlgAl。沉积在原发性IgA 尚不清楚。 人的IgA主要由浆细胞产生。浆细胞主要存在骨髓和粘膜。骨髓产生的IgA几乎都是 mlgAl，主要进入血循环。因此，正常人血中的IgA主要是骨髓产生的mIgAl。粘膜产生的 扁桃体粘膜产生的IgA多为含有J链的pIgAl。 37 由于扁桃体产生的IgA和沉积在肾小球系膜区的IgA都是J链阳性的pIgAl，因此，有 人认为沉积在在。肾小球系膜区的IgA可能部分来源于扁桃体。研究表明从IgA肾病患者肾组 织洗脱的抗体可以与扁桃体细胞的核区特异性结合，该结合可被加入抗人IgA血清完全阻 断，而不能被加入人IgA骨髓瘤蛋白阻断。洗脱的抗体与同一病人的扁桃体细胞结合，而只 有10％的抗体与其它IgA肾病患者的扁桃体细胞结合。该结果表明肾小球沉积的IgA抗体 与IgA病人扁桃体细胞结合的特异性。另一项研究显示扁桃体B细胞产生的IgA可以与IgA 肾病的肾小球系膜结合。临床上部分IgA肾病的患者，扁桃体感染后出现肉眼血尿或尿检异 常加重；扁桃体摘除后，血清IgA水平降低，肉眼血尿或尿检异常减轻或缓解。这些结果均 提示IgA肾病与扁桃体产生的IgA有关，并为扁桃体摘除作为IgA肾病的治疗手段之一提供 了理论依据¨’。 2． 。肾小球系膜的炎症反应 尽管系膜区IgA的沉积是IgA肾病的标志，但并不是所有IgA沉积均与肾小球肾炎的进 展有关。日本的一项研究表明，肾移植“健康”供肾中16％的肾小球系膜区有IgA沉积。 当这些有IgA沉积的“健康”供肾被移植到非IgA。肾病的尿毒症患者，沉积在系膜区的IgA 很快消失。说明肾小球系膜区IgA沉积不一定会导致IgA肾病。IgA肾病的发生发展还取决 于系膜细胞对IgA的反应。 体外研究的结果表明，系膜细胞IgA受体与大分子plgAl的结合可以引起系膜细胞向促 炎症反应和促纤维化表型转变，与肾活检标本中观察到的对IgA反应性系膜细胞增殖和系膜 基质增多相一致。IgA可上调细胞外基质成分及促纤维生长因子TGF—B的分泌，IgA还能通 过调节整合素表达来改变系膜细胞一基质的相互作用。系膜细胞暴露于IgA下，也可启动促 炎症级联反应，包括系膜细胞分泌PAF、IL-I 和肾小球系膜细胞的结合，可以引起核转录因子(NF—KB)、c—jun的表达增加。IgA肾病时， 不仅系膜细