【独家解读】Nature长序列基因表达异常导致Rett综合症.docVIP

【独家解读】Nature：长序列基因表达异常导致Rett综合症 Rett综合症，由奥地利的Andress Rett首先提出并描述Rett综合症是一种严重影响儿童精神运动发育的具有自闭症症状的功能障碍性疾病，归于神经遗传病的一种。甲基化CpG结合蛋白2基因是其主要致病基因Harrison的Rett综合症的最新爆炸性研究成果，其将注意点集中在MeCP2突变对大脑内部基因组表达的影响，发现MECP2突变后会以破坏长基因（100kb）表达的方式来引起神经功能的障碍，导致Rett等相关神经病变症状的发生。 MeCP2是甲基化CpG结合蛋白2MeCP2为什么只针对长基因，对短基因影响大不大？为什么影响了长基因表达后会导致神经功能的丧失？来看看Harrison的工作成果是否能够帮助你解开这些谜团。 1、MeCP2如何影响长基因，对短基因有没有影响？ 首先什么是长基因？长基因，即序列长度大于100kb的基因，反之则为短基因。研究显示，一般长基因中mCA序列丰度会大于短基因。 MeCP2对DNA上的mCA显示出高亲和力。这种亲和力的存在使得MECP2能够针对性地调控相关基因的行为。本研究证明，MECP2对长基因的表达存在调节，即MECP2 KO (Knock Out)组长基因显示出明显的表达上调，MECP OE (Overexpresson)组呈现长基因表达的显著抑制，而短基因的表达在上面两组中没有明显的变化，原因可能来源于mCA序列丰度差异。 同时，实验者采用Dnmt3a来清除相关神经基因中的mCA含量，发现出现了类似?MECP2 KO组的现象；由于拓扑异构酶?MECP2-/-组的原先出现的现象，使得长基因表达量下降，症状缓解。 由上可见，受MeCP2调节的基因可能需要具备两个特点：长度100Kb，富含mCA序列。 2、MeCP2影响哪些长基因的表达，这些基因与神经细胞功能是否相关？ 为了揭示哪些长基因的表达异常会导致个体出现Rett综合症的病理症状，采用微阵列来分析患者大脑多个区域中基因的情况，最后发现有466个基因在MECP2 KO mice显示表达量的明显上体，而MeCP OE mice 显示表达量的显著抑制。值得注意的是，这些基因都是长序列基因，且富含mCA序列。 那么这466个长基因与Rett病症有何关联？通过序列分析和功能鉴定，发现其中存在与神经生理密切相关的基因，如钙调素依赖型激酶Epha7、Sdk1 and Cntn4基因等；通过基因本体学分析发育障碍发育障碍 图1 Length-dependent gene misregulation in Mecp2 KO and Mecp2 OE mice 图2 Analysis of MeCP2-repressed genes 综上可知，因MeCP2基因的突变引起MeCP2蛋白原有功能的丧失，导致长序列基因的过量表达，长序列基因又通常与神经系统的功能相关，从而导致Rett等神经功能障碍症状的产生。（来源：百替生物 作者：蔡雯雯） 原文摘要： Disruption of DNA-methylation-dependent long gene repression in Rett syndrome Disruption of the MECP2 gene leads to Rett syndrome (RTT), a severe neurological disorder with features of autism. MECP2 encodes a methyl-DNA-binding protein that has been proposed to function as a transcriptional repressor, but despite numerous mouse studies examining neuronal gene expression in Mecp2 mutants, no clear model has emerged for how MeCP2 protein regulates transcription. Here we identify a genome-wide length-dependent increase in gene expression in MeCP2 mutant mouse models and human RTT brains. We present evidence that MeCP2 represses gene expression by binding to methylated CA sites within long genes, and that in neurons lacking