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肾结石分子机制及诊断思路 第三军医大学大坪医院肾科何娅妮 肾结石是泌尿系常见疾病之一，发达国家发生率O．5％～5．2％，在我国年发生率为101 例／10万人，近年来发生率呈上升趋势。肾结石复发率很高(5～10年内复发率50％，20年 复发率75％)，并对肾脏有直接损害作用。因此肾结石发生机理及其防治的研究，一直是泌 尿内外科医师共同关注的课题。在过去的几十年里，关于肾结石形成机理有许多研究，提出 了晶体过饱和学说、抑制物学说及基质学说等，这些学说将肾结石形成的中心环节归结为尿 液中各种成分异常或比倒失衡而引起尿液中晶体形成，尿晶体成分与肾小管上皮细胞相互作 用，通过一系列生物学机制最终导致肾结石形成。 kvy等检测了1270例尿石症患者24h尿生化指标，发现96％的尿石症患者均有一种 或多种尿生化指标异常，这一研究结果支持尿晶体成分异常是肾结石形成的基本条件的观 点。大量临床及实验研究证实，高草酸尿，高钙尿，高尿酸以及低枸橼酸尿肾结石形成的 主要原因。引起尿液晶体成分异常的原因比较复杂，近年来。随着对肾脏钙离子、草酸、 尿酸及枸橼酸等物质转运机制研究的深入，使人们在分子水平上对肾结石成因有了一些新 认识和新观点。 1、．肾石症尿晶体成分异常的分子机制 1．1高草酸尿 高草酸尿的原因可分为遗传性和获得性两种。I型遗传性高草酸尿为肝内过氧化物酶抗 过氧化物酶一丙氨酸乙醛酸氨基转移酶缺陷；II型为D一甘油脱氢酶缺陷。获得性高草酸尿常 见于某些肠道疾病，与饮食习惯也有一定关系。最近，Nat Genet上发表的最新研究结果表明。 SLC26A6基因编码的阴离子转运蛋白(分布于小肠和肾脏)介导肾小管上皮细胞cl一一草酸 转运，SLC26A6基因缺陷小鼠出现高草酸尿，并且肾结石发生率很高。进一步研究发现， SLC26A6基因缺陷小鼠肾小管上皮细胞对草酸的转运功能下降，使肾脏排泄草酸增加，导致 高草酸尿症。此外，小肠上皮细胞分泌草酸减少使血草酸浓度增加，也是导致高草酸尿的重 要原因。 1．2高钙尿 高钙尿症普遍接受的定义是指控制钙饮食后，血清钙水平正常，24：1、时尿钙含量大于 0．1mmol／kg。己证实，高钙尿和高草酸尿在肾结石的形成过程中具有同等重要的作用和地 】20 性高钙尿(renal hyperealciuria)。高钙尿是一个非常复杂的问题，涉及多器官／组织(肠、 肾、骨及甲状旁腺)，多基因(数十种)以及多种机制对体内钙稳态的调控。通常某一个器 官，组织对钙稳态的调控机制发生异常，会导致其它器官，组织对钙稳态的调控发生代偿性 改变。例如，单纯肾性高尿钙症可引起肠道钙吸收增加，上调骨钙再吸收(resorption)。 单纯肾性高钙尿可见于TRPV5钙通道基因缺失小鼠，其它一些参与肾脏离子转运的通道蛋 白和激酶基因缺陷(突变或多态性)也参与。肾性高尿钙的发生，例如肾脏氯通道(CLC5， 5 CLC-Ka-b)、磷酸肌醇5磷酸脂酶(OCRL／inositol polyphosphatephosphatase)、铜转运ATP 酶(ATP7B／coppertransporting cMoride channel)以 co-transporter)、肾外髓钾通道(ROMK／renaloutermedullarypotassium 及钙敏感受体(CaSR／calcium—sensingreceptor)等。在人类，肾结石大多为钙质结石，此 类患者大多数被归类为特发性高尿钙症的范畴，然而事实上这类患者的高尿钙症通常存在 潜在的病因。特发性高钙尿症为常染色体显性遗传病，临床表现为家族性高尿钙伴肾结石， 部分患者骨矿化密度降低。另一种特殊类型的遗传性尿钙增多为伴性隐性遗传，系近端肾 小管氯通道突变所致，伴多种离子转运缺陷。高钙尿症继发因素包括甲旁亢、远端肾小管 性酸中毒和肠道吸收性高尿钙症等。 1．3高尿酸尿 肾脏对尿酸的滤过、重吸收以及分泌过程