烧伤诱导的内源性损伤和信号转导相关的细胞保护策略.pdfVIP

烧伤诱导的内源性损伤及信号转导相关的 细胞保护策略 廖镇江夏照帆 第二军医大学附属长海医院烧伤科、全军烧伤研究所 体表烧伤可启动体内复杂的先天防御和修复机制，被活化机体先天防御和修复机制在某些条件下又 可能对自体细胞、组织、乃至器官造成损害。这种因机体防御和修复反应不当所造成的损害，被称之为自 体防御及修复相关的损伤或内源性损伤。目前，国内外对内源性损伤机制的认识仍然贫乏，并缺少有效 的治疗方法，这已成为提高严重烧(创)伤救治成功率迫切需要解决的瓶颈问题，也是目前国际学术界所 关注的前沿和热点。 全身炎症反应是机体先天防御和修复机制被活化的重要表现。我们通过研究发现烧伤后的全身炎 症反应可由皮肤成纤维细胞释放促炎性细胞因子IL-6而直接启动，解释了烧伤比其他类型的创伤更早 出现全身炎症反应的原因；此外，我们的研究发现，烧伤后IL-6在启动全身炎症反应的同时诱导肝细胞 的急性期反应，产生内源性保护效应，而糖皮质激素可通过抑制IL-6的产生和放大内源性保护效应的双 向作用而减轻机体的病理反应。 应激性溃疡是大面积烧伤等危重病人常见的消化道并发症，病死率较高。尽管在临床上已经采取积 极的防治措施，包括预防和治疗性使用H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂等，仍不能杜绝该并发症的发生。 显著上调并伴有大量单个核细胞和中性粒细胞浸润；2．转录因子NF一?B的持续过度活化在应激诱导的 因的转录调控；3．NF一?B活化受氧自由基调控，不依赖于胃酸作用；4．特异性抑制NF-?B活化可明显 下调胃黏膜促炎性基因表达，抑制胃黏膜炎性细胞浸润，并显著减轻胃黏膜损伤程度，提示适度抑制 NF一?B活化以减轻过度黏膜炎症可能成为临床上防治应激性溃疡的一种有效策略。 严重烧伤患者常常会出现明显的高糖血症，导致机体代谢紊乱，影响营养支持治疗的效果。胰岛素 治疗可在纠正高糖血症的同时导致脂肪肝、代谢废物循环，增加机体内CO：产生，造成肝脏和呼吸功能损 害。从分子机制层面人手，通过干预胰岛素抵抗的分子信号转导通路，有望解决这个治疗难题。我们的 研究不但证明烧伤后存在胰岛素抵抗，并且发现胰岛素信号转导途径中肌肉和脂肪组织的IRS-1本身并 无数量的变化，但丝氨酸307磷酸化作用显著性升高而酪氨酸磷酸化作用显著性降低，说明烧伤后IRS-1 出现功能上变化而非数量上改变。采用雷怕霉素靶点激酶抑制剂进行干预可抑制烧伤后肌肉组织中磷 将来临床上从细胞受体层面干预胰岛素抵抗的发生和治疗应激性糖尿病提供了新思路。。 严重烧伤后，机体内环境发生一系列变化。在伴随神经内分泌改变的应激反应中，单核巨噬细胞、中 性粒细胞、淋巴细胞等免疫系统细胞处于活化状态，并释放出大量炎症介质，引起全身炎症反应。失控的 全身炎症反应会引起广泛的自身组织和细胞损伤以及器官功能障碍。炎症相关的一些介质和细胞相互 作用，构成了一个十分复杂的网络，仅针对其中某一种或几种进行干预，往往达不到目的。为了阻断失控 性炎症反应的发生和发展，如能对关键的信号转导通路进行有效的阻断和调节，则可能控制细胞因子的 MAPK通 瀑布效应，从而调节全身炎症反应，以避免其向器官功能损害发展。我们的研究显示抑制p38 路活化可以通过减轻烧伤后全身炎症反应，对重要脏器起到保护作用。我们通过制作大鼠背部30％ 6 TBSA Ill。烧伤动物模型，采用肝脏原位灌注、Nycodenz不连续密度梯度离心和选择性黏附法分离肝脏 cells，KCs)及体外LPS刺激法，观察p38MAPK信号转导通路在烧伤后肝脏KCs 库普弗细胞(Kupffer MAPK blot检测p38‘的活性，来了解p38 促炎性细胞因子TNF—a和IL一1p产生中的作用，并用Western 信号转导通路在烧伤后全身炎症反应发生中的调控作用。结果发现，烧伤对照组大鼠KCs的培养上清