嵌合抗原受体（CAR）技术在血液肿瘤免疫治疗中的应用及策略.pdfVIP

国睚|圜—盈同 2015年1月第13卷第2期 ·管理 ·教育 ·教学 ·297 嵌合抗原受体 (CAR)技术在血液肿瘤免疫治疗中的应用及策略 赵 婚 胡婉丽 张连生 (兰州大学第二医院血液科，甘肃 兰州 730030) 【摘要】嵌合抗原受体 (chimericantigenreceptor，CAR)技术作为一种重新定向T淋 巴细胞到靶抗原的一种新兴免疫治疗策略，已经从 涉及基 因工程多个领域 的复杂技术转变成为治疗病毒感染性疾病、恶性肿瘤一种新型免疫治疗策略。CAR技术具有使得 T细胞突破 了 HLA．1类分子的限制 ，增加 了T细胞识别肿瘤抗原的特异性和靶点范围，同时增加 了过继输注T细胞治疗的安全性。本文主要 回顾 CAR 技术在血液肿瘤免疫治疗中的应用以及应用中获得的改善CAR技术的策略。 【关键词】嵌合抗原受体技术；血液系统肿瘤；免疫治疗 ；T淋 巴细胞 中图分类号：R733 文献标识码：A 文章编号：1671-8194(2015)02--0297--02 尽管传统肿瘤治疗方法已经在血液肿瘤中取得很多突破性进展， 更安全仍需要实验检测 ]。 但是很多类型的血液肿瘤仍是复发、难治甚至是耐药的，急需寻找低 2．3CAR治疗MM：MM是血液系统中第二大常见的恶性肿瘤，目前仍 毒、高效的抗肿瘤治疗方法。免疫治疗以其低毒、高效、个体化的特 是异基因造血干细胞移植范围之外的不治之症。可以供选择的潜在靶 点，将开启绿色抗癌的新时代。过继输注抗原特异性T细胞是肿瘤免 点有CDⅢ、CDm CD6。针对抗CD CD 的CAR—T的前临床数据已 疫治疗领域一个新的治疗方式，但输注后观察到的GVHD说明其靶向 被Mih~a等人报道，并证实其对的人MM细胞有较强的细胞毒性 。一 性差，Eshhar~究小组首先提出了克服这一缺陷的方法，就CAR技术 些新的靶点，如K轻链、胞肿瘤抗原单个表位，在体外对MM有强大 是通过基因工程改造并使得T细胞表达特异性的CAR，重新定向免疫 的杀伤作用。这项研究不仅为CAR治疗找到了新的靶点，同时也可以 反应 ，以非HLA限制性的方式识别肿瘤细胞表面相应的抗原，增强T 用于其他B细胞肿瘤的cAR ~~法 】。 抗肿瘤的效应的技术。 2．4CAR治疗AML：一些前临床试验证明CAR修饰的T细胞将有根治 1CAR技术的发展 AML的潜力，最早被选作CAR治疗AML的靶点是LeY寡糖抗原，并已 CAR由胞外结合区、跨膜区域和信号内域组成。目前CAR结构进 进入临床试验，患者在治疗后获得了部分缓解和病情稳定，同时未发 化经历了三代：第1代CAR，也是CAR的基本结构，胞内信号域只嵌 现明显的毒性。CD CD。也被选作 治疗AML的靶点。CD 会造成 合TCPUCD3的E链或免疫球蛋白Fc受体Fc￡RI的v链l第2代CAR胞 较强的骨髓抑制效应，而CD 过表达于AML细胞但限制表达于部分 内段添加一个协同刺激分子；第3代CAR胞 内段两个以上协同刺激分 造血祖细胞，试验证明抗CD CAR修饰的CIK与T细胞相 比增强了抗 子。目前可供选择的协调刺激信号有CD：。、CD CD”4以及诱导共 白血病效应，降低了对于造血干细胞的毒性。不管在临床是试验那个 刺激分子等，随着CAR技术的发展更多与T细胞活化、抗肿瘤相关的 更有优势，这两个靶点产生脱靶效应以及毒性的风险均较大，所 以在 分子将被引入CAR的设计，如趋化因子受体相信不久的将来将会有作 临床试验前，先要试验一些安全机制，如剂量递增、自杀基因等来保 用更强大、不 良反应更小的四代CAR诞生 。 障治疗的安全性。 2CAR技术在血液肿瘤中的研究与应用 3总 结 2．1CAR治疗ALL：Brentjens等报道了5例复发难治的成人ALL患者