肿瘤树突状细胞疫苗治疗地研究进展.pdfVIP

肿瘤树突状细胞疫苗治疗的研究进展 南方医科大学南方医院肿瘤中心 罗荣城尤长宣 前认为DC是人体内最重要的、抗原递呈能力最强的抗原递呈细胞，并被认为是体内唯一能活化静 息T淋巴细胞的抗原提呈细胞，是机体免疫应答的始动者，它具有摄取、加工抗原，以MHCI、 Ⅱ类肽复合物的形式递呈抗原，并具有促进T、B淋巴细胞增殖的能力，在天然免疫和获得性免疫 中都发挥着极其重要的作用。其参与抗肿瘤的主要机制是通过树突状细胞对肿瘤抗原的摄取，发育 成熟后在膜上高表达MHCI、Ⅱ类分子，并提呈大量的肿瘤抗原给T淋巴细胞受体(rI℃R)。同时， 7、穿孑L素和颗粒酶，增强CTL、NK对靶细胞的杀伤作用。随着体外扩增DC和制备DC疫苗技术 的发展，以DC为基础的肿瘤免疫治疗成为当今肿瘤治疗的研究热点。近年来，大量的临床试验研 究也取得令人鼓舞的结果，显示了DC疫苗抗肿瘤免疫治疗的巨大应用前景。在今年和去年的AS． CO(美国临床肿瘤年会)上，也有不少DC疫苗治疗的研究报道。 目前，DC疫苗主要有三大类：细胞性肿瘤抗原修饰的DC；肿瘤抗原肽修饰的DC；肿瘤相关 抗原(7rAA)基因修饰的Dc，现概述如下。 一、细胞性肿瘤抗原修饰的DC 由于目前肿瘤特异性抗原或相关抗原得到明确鉴定的为数甚少，因而予以瘤细胞全部抗原信息 (如肿瘤细胞裂解物、肿瘤细胞提取物、肿瘤细胞的总RNA或经过灭活的完整的肿瘤细胞、肿瘤细胞 与树突状细胞的融合)修饰DC成为最直接的一种方法。基于细胞性肿瘤抗原易于获取和制备，因而 应用全细胞性肿瘤抗原冲击致敏DC的方法来制备DC疫苗不失为一种简便而有实效的方法，有较大 的临床应用潜力，它也是目前临床研究应用最广泛的方法之一。 T．NeBelhut等进行了一项临床试验研究，以肿瘤细胞裂解物加载DC，制备DC疫苗，皮下注 射免疫晚期结肠癌患者，结果显示23％的患者临床受益，起动DC治疗后的中位生存期达12个月 (有效患者1l一44个月，而无效患者1—23个月)，如果从确诊时间算起，其中位生存期达23个 月。结果显示DC疫苗可有效延长晚期结肠患者患者的生存期。有望成为晚期结肠癌的一种理想的 免疫治疗手段。 TF等进行了一项I期临床试验，以肾癌细胞裂解物加载DC，淋巴结区皮下注射 Wimpissinger 免疫晚期肾癌，结果显示该疗法安全可行，无自身免疫情况产生。受试的1l例患者中有5例保持 病情稳定至少5个月。 Gorin等以肿瘤细胞株裂解产物冲击DC，制备疫苗用于转移性恶黑的治疗，在这项多中心的随 机对照研究中，可观察到针对肿瘤裂解物多肽或肿瘤相关抗原的抗肿瘤免疫，而且无明显不良反 应，进一步的临床疗效还在观察之中。 Bauer C等人进行了一项Ⅱ期临床试验研究，以自体肿瘤细胞裂解物加载DC，制备疫苗治疗转 移性晚期胰腺癌。结果显示该疗法是安全可行，并建立了一套保存肿瘤组织，以自体肿瘤细胞裂解 物加载DC，制备疫苗的操作流程。 Jw等人采用异体恶性黑色素瘤细胞株裂解物加载Dc，制备疫苗，进行治疗恶性黑色素瘤 Fay 存活超过12个月。 Iinuma H等进行了一项I期临床试验研究，以肿瘤细胞与DC融合，制备杂交细胞，免疫患者， 中，无严重不良反应发生。 Nesselhut T等以肿瘤细胞裂解物或已知多肽或肿瘤特异蛋白冲击DC制备疫苗，用于晚期乳癌 患者的治疗，结果143例受试者有56例临床受益，包括(CR7例，PR14例，sD33例，混合3 例)，受益者的中位生存期为25个月，3年生存率为16％；非受益者的中位生存期仅为4个月，3 年生存率为l％。 NagayamaH等进行了一项DC疫苗联合白介素一2(几一2)治疗Ⅳ期恶性黑色素瘤的I期临床 研究，DC疫苗制备以自体肿瘤细胞裂解物刺激诱导成熟，10例Ⅳ期恶性黑色素瘤患者接受免疫， 结果证实无明显不良反应，2例有效(PR+MR)，1例SD；而在TrefzerU等进行的一项DC疫苗治 疗Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤临床研究中，通过自体肿瘤细胞与Dc细胞融合制备疫苗，17例患者接受 检测到针对特异肿瘤抗原表位的T细胞反应，而无效病例存在肿瘤抗原表位的缺失。在PandhaHS 等进行I／Ⅱ期的临床研究中，11例激素治疗失败的前列腺癌患者和5例转移性肾癌患者接受DC 疫苗治疗，疫苗制备采用自体肿瘤细胞裂解物刺激DC，结果证实该疗法是安全可靠的，所有的患 者体内均可检测到Thl型细胞因子明显升高，有