免疫性血小板减少性患者T细胞免疫失耐受和重建.pdfVIP

血液病学2010·165· 免疫性血小板减少性患者T细胞免疫失耐受与重建 侯明 (山东大学齐鲁医院血液科) 【摘要l原发性血小板减少性紫癜(Imllltme 小板生成减少为特点的自身免疫性出血性疾病。抗原特异性自身抗体介导的血小板破坏及，或细胞毒T 细胞对血小板的直接溶解是血小板破坏增多的重要原因；而免疫介导的巨核细胞成熟障碍和凋亡异常 则是导致rIP患者血小板生成减少的重要原因。新近研究表明，T细胞对血小板自身抗原免疫失耐受可 能是nP免疫异常的重要原因，主要表现为：血小板自身抗原反应性T细胞的异常活化、调节性T细胞数 量和功能异常、Thl／Th2平衡异常等。传统的rrP治疗旨在通过免疫抑制或脾切除减少血小板破坏，副 作用大，有效率也仅在70％左右，因此对rIP免疫失耐受机制的深入研究，将有助于开辟恢复T细胞免 疫耐受的nP干预新手段。 可以分泌IL-2，提出Th细胞的异常可能导致了ⅡP自身反应性B细胞分化、分泌IgG型自身抗体。这些研 究结果随后被撇鹏和Howard证实(2)。 细胞需要识别修饰的G】)玎：b加Ia分子，暗示可能需要抗原递呈细胞在自体HLA-DR分子帮助下递呈 等研究了患有1TP的高加索人种，他们的研究显示在GPIIIa分子上存在数个免疫显性表位。尽管该研究 没有发现HLA限制性，但是仍说明部分rrP患者在GPHIa分子上存在共同表位。这些早期的研究表明， 抗原处理或者环境因素如感染，可能产生能被T细胞识别的共同自身表位(5)。上述研究证实了ITP中T 细胞异常参与了抗原递呈细胞处理、递呈血小板抗原的过程。 隆形成能力(6)。他们认为：1TP的发病机制具有异质性，对于标准治疗无效的患者应该进行T细胞克 存在不同的T细胞克隆增殖，并且与疾病的发生有关(7)。Filion等报道健康人体内存在能被血小板 T GPglbhIIa激活的无能T细胞(Anergic 胞可以分泌Ⅲ．2(8)。这一研究提示我们，或许T细胞针对血小板自身抗原的免疫耐受被打破导致了ITP 的发病。 and caspase．8 的诱导凋亡作用具有较高的抗药性；而缓解期的ITP患者的CD3+T细胞在地塞米松的诱导下易于发生凋 亡，提出1TP患者其T细胞凋亡受抑可能导致了自身反应性T细胞克隆清除障碍，由此引发了针对血小板 ·166·出凝血疾病 自身抗原的免疫应答，导致了血小板的不断破坏(9)。 上述研究均表明，自身反应性T细胞的异常活化、T细胞的凋亡受抑可导致血小板免疫耐受的打破， 并最终介导了ITP的发病。同时提示我们，针对不同的发病机制，需不同的治疗策略。 细胞毒性T细胞 在有关ITPT细胞异常的研究中，Olsson等的报道引人瞩目。该研究小组利用基因芯片技术检测到 rIP患者CD3+T细胞中细胞毒性相关基因Apo-1／Fas，gtRtlzymeB，gralizymeA和perforin表达明显增高， 提示部分ITP患者CTL细胞活性增强；此外，在部分没有检测到血小板自身抗体的患者中，CD8+T细胞 可以破坏血小板，引起血小板减少。体外研究显示，活动性1TP患者外周血a巴可以与血小板结合，导 致血小板显著性破坏。而缓解期患者CTL几乎没有破坏血小板的活性。该报道首次提出了ITP中可能存 在C几细胞介导的血小板减少(10)。 B，granzyme 血小板溶解显著强于CD56+NK细胞所介导的血小板破坏，并E．CD8+T细胞表达glRllzyme 板自身抗体的患者当中，其CTL细胞介导的血小板溶解明显高于正常对照组，缓解期的患者CTL细胞 介导的血小板溶解则与正常对照组无显著差别(12)。随后，我们进一步的研究观察到CD8+T细胞对ITP 显著抑制骨髓巨核细胞凋亡，从而抑制血小板生成；体外共同培养自体CD8+T细胞和骨髓巨核细胞时 加入地塞米松，则可以显著改善CD8+T细胞对骨髓巨核细胞增殖的抑制作用(13)。 combined 脏细胞移植到患有重症联合免疫缺陷(sever 后血小板数量和抗血小板抗体的变化。结果显示，脾脏细胞在SCD小鼠中诱导血小板减少依赖于CD4 胞为主诱导ITP发生的小鼠，MG的应用并不能显著抑制血小板减少。而对于CDl9+细胞诱导的ITP，