转录因子Foxp3和肿瘤免疫及其调控.pdfVIP

第四届全国中医药免疫学术研讨会论文汇编 转录因子Foxp3与肿瘤免疫及其调控※ 刘志丹李海燕傅勤慧裴建 (上海中医药大学附属龙华医院，上海200032) 为普遍的观点认为Foxp3是调节性T细胞的一个特征性表面分子标志。而新近的研究提出，Foxp3不仅 论的结果有待进一步证实。近年，Foxp3对调节性T细胞的发生、发育及免疫功能的影响已逐渐成为免 学者讨论的焦点，但Foxp3的确切调节机制还有待进一步深入研究。 I关键词]Foxp3：CD4+CD25+调节性T细胞：免疫调节 factor 要作用。研究发现，Foxp3(foridaead／winged-helixtranscription 近年，Foxp3对调节性T细胞的发生、发育及免疫功能的影响已逐渐成为免疫学研究热点，Foxp3与肿 瘤免疫调节的关系越来越被广泛关注，Foxp3对肿瘤免疫的抑制和促进作用均被提出。机体对Foxp3 的不同的调控机制成为学者讨论的焦点，但Foxp3的确切调节机制还有待进一步深入研究。 1． Foxp3的来源、结构与表达 FOX(forldaeadbox)转录因子最初在果蝇的研究中被发现，现已公认是所有脊椎动物的叉头样 身免疫缺陷病，患病的雄性杂合子小鼠大多数在15d内死亡，而雌性杂合子小鼠则免于罹患。物理图 插入，使其产物缺少叉头样区域和核定位信号，而使得Foxp3基因不能发挥转录调节功斛Ⅻ。 小鼠Foxp3基因位于染色体X 蛋白具有相似的保守结构，均通过其叉头样结构域与DNA特定位点结合。除了分叉头结构域，该蛋白 在结构上易造成转录活性的丧失。进一步对Foxp3蛋白做功能分析表明，它是一种转录阻遏物，scurfm 。 cell,N-FAT)／催化蛋白1(CAPl)位点【4】。 以往的基因表达研究证实，Foxp3基因高表达于淋巴组织，尤其特异性地表达于CD4+T细胞群， 在其它细胞亚型和组织中也有极少量的表达，如B细胞、脑组织、心脏、肾和肺[21。在mRNA和蛋白 T 毒性相关抗原4(cytotoxielymphocyte 第四届全国中医药免疫学术研讨会论文汇编 InducedTNF (glucocorticoid 上调表达，而Foxp3在其它活化的T淋巴细胞中表达未见上调【9】。据此，目前大部分人偏向认为，Foxp3 特异地表达：于二CD4+CD25+Treg细胞，是调节性T细胞独特的表面分子标志。 但是，最近却有人根据不同的实验结果提出了新的观点。Morgan,[10】研究发现，人类的Foxp3 都可以表达Foxp3 为细胞表面标志，可以分离出一个比例为10％的CIM+T细胞亚群，且该群细胞具有经典调节性T细胞 的抑制功能。 2． Foxp3与CD4+CD25+Treg细胞的分化和功能获得 大量表达CD69，而正常小 胞既非免疫无能，也无免疫抑制功能【121，在小鼠体内可以增殖，但在体外却不显示活性[61。说明，此 殖病中细胞激活的结果，是没有调节活性的一群细胞。由此可见，Foxp3是Treg细胞发育的一个重要 开关。 探讨性的功能获得(gain 得免疫调节功能关系密切。 达则上调。此外，在体外转染Foxp3基因的T细胞能阻止初始CD4+CD25叶r细胞的增殖和M的分泌。 正常情况下，K,-10存在时，在APCs刺激下的Thl细胞能通过分泌几．10来发挥其免疫调节功能。转染 制发挥作用【13】。由此可见转染后的T细胞在功能上类似-于CD4+CD25+Tregfl习胞而有别于髓1细胞。 胞，形成阴性嵌合体。该嵌合体内存在野生型和突变型Foxp3基因的CD4+细胞。结果该鼠和携带有突 变Foxp3的雌性动物一样健康。 以上研究说明，转导Foxp3后传统初始T细胞能获得天然调节T细胞的表型和功能，能使初始T细 发育和功能获得十分重要。 3． Foxp3与肿瘤免疫 一164— 第四届全国中医药免疫学术研