聚乳酸与聚乳酸羟基乙酸微球体外降解机制研究.pdfVIP

·山 聚乳酸和聚乳酸羟基乙酸微球体外降解机制研究 赵刚1,2平其能‘。刘拥军2 1．中国药科大学2．山东省医学科学院药物研究所 摘要 目的：研究聚乳酸一羟基乙酸及聚乳酸微球降解的过程及机制。方法：用5种方法分别研究，(1)扫描电 子显微镜观察微球外观形态及表面状态；(2)测定干燥失重；(3)凝胶渗透色谱法测定聚合物的平均相对分子量；(4)测 定介质pH值；(5)测定介质中乳酸含量。结果：聚乳酸一羟基乙酸微球的降解呈现明显外形改变和蚀解，聚乳酸微球降 解表现为明显的溶胀和伴有孔洞形成。两者均降解成为分子量分布小的低聚物，介质中乳酸量明显增加以及pH显著 下降。共聚物微球的降解速度随羟基乙酸比例的增加而加快。结论：聚乳酸一羟基乙酸微球的降解为表面溶蚀与本体 ， 蚀解结合机制，而聚乳酸微球的降解为本体蚀解机制。 关键词聚乳酸一羟基乙酸；聚乳酸；微球；降解。 开发具有长效作用的贮库式生物降解的注射微球，为某些疾病的治疗提供新的给药途径。这种控释制剂可每月或数月注射 一次，在体内通过聚合物生物降解作用，持续释放药物。维持正常生理活动所需达到的血药浓度。同时生物降解缓释微球注射 剂，经皮下或肌肉注射给药，避免了口服制剂的肝脏首过效应，具有较好的生物利用度，提高了制剂的顺应性，具有显著的社会和 经济效益。 聚乳酸一羟基乙酸和聚乳酸具有优良的生物降解性和组织相容性[1’2】，作为外科缝合线已使用多年，作为长效控释载体也有 很好的前景。药物从聚合物微球中缓慢连续释放，主要取决于聚合物降解对药物释放产生的限速作用，因此有必要研究聚合物 微球的降解规律及机制，为缓释微球的释药机理提供依据。 1材料与仪器 1．1材料 聚乳酸羟基乙酸(PLGA75／2513500)：成都贝德曼生物医药材料研究所；聚乳酸羟基乙酸(PICA50／5013000)：中国科学院成都 Mw 分院；聚乳酸(PLA6140)：山东省医疗器械研究所；乳酸：天津市化学试剂一厂；叠氮钠：黄岩城关化工厂；聚乙烯醇(PVA 0588)：北京有机化工厂；磷酸二氢钾：天津市化学试剂一厂；吐温一20：北京精求化工厂四氢呋喃：天津科密欧化学试剂开发中心 磷酸：连云港康达精细化工有限公司微孔滤膜(0．45m)：上海兴亚净化材料厂；其它试剂均为分析纯。 1．2仪器 METrLER alliance2690 色相色谱仪：waters PHLC系统，996二极管阵列检测器，数据处理waters2010色谱工作站。 2实验方法 2．1空白微球制备 分别精密称取聚合物(PLGA75／2513500，PLGAS0／5013000，PLA6140)溶解于二氯甲烷和甲醇混合溶剂组成的有机相中，以聚 4-10 乙烯醇(PVA)水溶液为水相，乳化温度为2—4。C。电动搅拌速度800rpm条件下，将有机相用16号针头缓慢注入水相中，保 持乳化温度，电动搅拌一定时间后，将乳状液倾入到500ml蒸馏水中温度2592，200±10 rpm持续搅拌6小时。使有机溶剂完全挥 发，过滤收集微球，100ml蒸馏水洗涤后，真空干燥72小时。 2．2体外降解试验 取空白微球8份(每份70mg)分别混悬于lOml 置37。C恒温水浴振荡器上，振荡转速60rpm。每周取出2个样品，收集固体和液体部分研究降解过程及机制。 2．3微球表面及形态变化观察 察微球表面结构及形态的变化。 2．4干燥失重测定 样品用0．45伽微孔滤膜过滤，精确收集固体部分真空干燥，充分干燥至恒重，精密称定。降解前微球重量为Wi，经降解后 100％。 微球重量为Wr，失重百分率=[(wi—Wr)／Wi]x 2．5聚合物平均相对分子量测定 用凝胶渗透色谱法测定聚合物平均相对分子量[4】。泵waters 一155— Omlm JII Jn。，邑措柱·矾ltnshm#eF4，}均“对舒于鲢牧jI神雁山肇丹啼累苯。烯标准样，色瞎工作站