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硫胺素对糖尿病肾病的影响 　　摘要：硫胺素作为转酮醇酶，丙酮酸脱氢酶和α酮戊二酸脱氢酶的辅酶，在体内糖代谢起着最基本的作用，在糖尿病患者体内硫胺素水平和硫胺素依赖酶活性减低。有研究证明硫胺素及其衍生物可以防治高血糖的损害，降低尿微量白蛋白。补充硫胺素对糖尿病肾病早期有重要的作用。 　　关键词：硫胺素；糖尿病肾病；尿微量白蛋白 　　糖尿病肾病DN是糖尿病微血管病变的常见并发症，是导致终末期肾病发生的主要原因之一。目前除了ACEI、ARB及少量抗氧化剂，对于DN目前尚无特效治疗方法，故预防其发生发展尤为重要。实强化降糖治疗可以延缓远期微血管并发症的发展，但是其发生严重低血糖的风险明显增加。近年来硫胺素与DM的关系广受关注，在此总结硫胺素与DN之间的关系。 　　1硫胺素在体内的代谢及检测 　　硫胺素是水溶性的维生素，在人体内的存在形式为游离硫胺素和硫胺素的衍生物-单磷酸盐硫胺素（TMP）、焦磷酸硫胺素（TPP）和三磷酸硫胺素（TTP）。其中最重要的是TPP，约占硫胺素总量的90%。硫胺素体内不能合成，必须由外源摄取，高浓度时为被动扩散，低浓度时为主动转运[1]，由载体介导通过硫胺素转运蛋白-1（THTR-1）和硫胺素转运蛋白-2（THTR-2）分布到全身及组织，在焦磷酸硫胺素激酶（TPPK）的作用下转变成TPP。生物半衰期为9~18d，参与体内的代谢后由尿液排出，少量随汗液排出。 　　传统实验室是通过检测红细胞硫胺素转酮醇酶活性（TPP效应）或检测血中或尿中排泄的硫胺素评估，但受多种因素的影响，且缺乏统一参考范围。近年来采用高效液相色谱法（HPLC）直接测定组织或体液中硫胺素含量的方法国外广泛应用[2]。 　　2硫胺素与DM之间的关系 　　2.1遗传与营养因素DM遗传基础为染色体1q23.3上的SLC19A2基因突变，该基因编码高度相关的硫胺素转运体，从而导致细胞内错误的硫胺素转运和硫胺素缺乏。硫胺素是转酮醇酶（TK）、丙酮酸脱氢酶（PDH）、α-同戊二酸脱氢酶（α-GDH）的辅酶，这些酶是参与糖代谢的重要酶，在细胞内葡萄糖代谢增加柠檬酸循环起着最基础的作用。硫胺素摄入不足、机体吸收利用障碍及各种原因引起的需要增加等均可能引起硫胺素缺乏。硫胺素作为辅因子调节编码酶基因表达，硫胺素缺乏降低转酮醇酶和丙酮酸脱氢酶的mRNA水平[3]。 　　2.2高血糖对硫胺素的影响早期文献报道健康志愿者在高糖状态下（如高糖饮食，DM，怀孕期）发现有36%~47%的人硫胺素缺乏[4]。有研究显示与正常人相比，T1DM和T2DM中硫胺素水平分别下降了76%和75%[5]。硫胺素在肾小球近端小管重吸收，在DM患者中可能因为近端小管内皮细胞结构损害和代谢功能紊乱而引起硫胺素重吸收减少，同时尿量增多导致硫胺素排泄增加。实验证明链脲霉素（STZ）诱导的DM大鼠血浆硫胺素水平较正常对照组明显降低，前者硫胺素的清除率是后者的8倍，与肾小管重吸收硫胺素减少相关[6]。 　　2.3硫胺素在DM中的作用近期临床研究发现DM患者血浆硫胺素低于正常下限值，在DM患者中存在大范围的硫胺素缺乏。硫胺素含量较高的高纤维食物饮食能够降低餐后血糖，其可能原因之一是高纤维食物吸收代谢缓慢，其次也可能应为硫胺素含量较高有利于胰岛素的合成与分泌。胰腺含有高水平的硫胺素，硫胺素缺乏导致胰岛素的合成和分泌受损，大鼠试验显示低硫胺素饮食引起胰岛素分泌减少14%并且减少葡萄糖跨膜转运[7]。 　　3硫胺素与DN的关系 　　3.1 DN的发病机制糖尿病肾病是DM常见的并发症，其特征是蛋白尿的发生发展并形成终末期肾病。DN最早期的表现是血流动力学的异常，肾小球滤过率的升高及轻微的血流速度的增加是其特征性改变。DN早期的高滤过及肾小球高滤过压是高血糖介导的微动脉阻力变化的结果。高血糖导致血管基底膜的增厚和细胞外基质沉积是DM机体几乎所有组织的一种早期结构异常。 　　公认的DM并发症机制有四个不同的生化途径，增加多元醇通路，晚期糖基化终末产物（AGEs)的形成，激活蛋白激酶C（PKC）和己糖氨通路。DM高血糖浓度引起磷酸丙糖积累是导致DN发生发展的生化功能紊乱的扳机，磷酸丙糖的积累增加甘油二酯从头合成和PKC活性、氧化应急及线粒体功能紊乱，伴随氨基己糖途径的激活，丙酮醛的积累和AGEs的形成，AGEs的形成是DM微血管并发症公认的危险因子。细胞内AGEs的形成可改变血管内皮细胞的功能，肾小球的AGEs可诱发肾小球浆膜胶原分子的过度铰链，在DN早期能导致系膜扩张和肾小球硬化，加速DN的发展。有资料表明血浆AGEs水平与DM的血管病变的严重程度是相关的。氧化应激会导致生物大分子的氧化损伤，活性氧可以通过激活PKC信号转导系统导致各种病理生理过程。PKC可以引起血流动力学异常、血管通透性增